164342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-alfa-szulfo-alfa-szubsztituált-acetilamino-3-szubsztituált-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

3 164342 4 A kiindulási vegyületként használt II általános képletű szulfo-cefalosporin vegyületet például valamely a-szulfo-karbonsav vagy annak valamely reakcióképes karbonsavszármazéka és a 7-amino-cefalosporánsav vagy annak valamely könnyen 5 bomló észtere kondenzálásával állítjuk elő, és — amennyiben a 7-amino-cefalosporánsav valamely könnyen bomló észterét használjuk — ezt követően az észter-csoportot eltávolítjuk (762 725 számú belga szabadalmi leírás). 10 A találmány szerint az I általános képletű cefalosporin vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű szulfo-cefalosporin vegyületet vagy annak valamely 3-helyzetben reakcióképes származékát valamely III általános 15 képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk. Valamely kiindulási anyagként használt II általános képletű szulfo-cefalosporin vegyületnél Rt jelenthet hidrogénatomot, 1—10 szénatomot tartalmazó alifás csoportot, így például metil-, etil-, propil-, butil-, 20 pentil-, hexil-, oktil-, vagy decil-csoportot, aromás csoportot, így például fenil-csoportot, halogénnel szubsztituált fenil-csoportot, így például klór-fenilvagy bróm-fenil-csoportot, tolil- vagy naftil-csoportot, végül heterociklusos tienil-csoportot. Valamely 25 II általános képletű vegyület 3-helyzetben reakcióképes származékaként bármely olyan vegyület használható, mely 3-helyzetében a 3-helyzetű acetoxi-metil-csoport acetoxi-csoportjához hasonlóan valamely reakcióképes csoportot tartalmaz, és 30 így tiolokkal reakcióba lép, szubsztitúciót eredményezve. Ilyen funkciós csoport például a hidroxil-csoport, az aciloxi-csoport, így a halogénacetoxi-, propioniloxi- vagy valamely más csoportokkal szubsztituált aciloxi-csoport, a tiol-csoport, a 35 halogének, így a bróm-, jód- vagy a fluoratom. A II általános képletű szulfo-cefalosporin vegyületek esetén a 4-helyzetű karboxil-csoport és/vagy az oldalláncon elhelyezkedő szulfo-csoport sót képezhet, így például nátrium-, kálium-, magnézium-, 40 kalcium-, alumínium-, vagy trietilaminsót, amennyiben ez nem hátrányos a találmány szerinti eljárás megvalósításánál. Bizonyos esetekben a 4-helyzetben a karboxil-csoport olyan csoport, amely könnyen eltávolítható, ilyen csoport például a 45 benzil-oxikarbonil-, a ß-metilszulfoniletil-axikarbonil-, a benzhidril-oxikarbonil- vagy a trimetilszilil-oxikarbonil-csoport. A III általános képletű heterociklusos tiol-vegyületek esetén a R2 1—4 heteroatomot, így nitrogén, 50 oxigén- vagy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6 tagú monociklusos vagy kondenzált ciklusos gyűrűt, így gpéídául piridil-, pirimidii-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiatiazolil-, benzimidazolil-, benztiazolilvagy benzoxazolil-csoportot jelent. Ezek a gyűrűs 55 csoportok szubsztituálva lehetnek alku-csoporttal, így például metil-, vagy eül-csoporttal, nitro-, amino-, fenil-, acetamino- vagy tio-csoporttal, vagy halogénatommal, így például klór-, vagy brómatommaí. Ezen csoportok adott esetben részben 60 redukáltak is lehetnek, ilyen például a dihidroimidazol. Valamely III általános képletű heterociklusos tiol-vegyület nitrogénatomja lehet kvaterner is, ilyen például az N-metil-piridinium. A III általános képletű vegyületek közül előnyösnek bizonyulnak 65 például a példákban felsorolt vegyületeken kívül a 2-tio-tiazol, l-metil-2-tioimidazol, 2-tiobenzimidazol, 2-tiobenztiazol, 2-benzoxazol, 2-tiapiridin, 2-tio-1-metilpiridinium-jodid, 2-tio-l,3,4-tiadiazol, 5-tio-1,2,3,4-tiatriazol, 5-tio-3,4-dimetil-4H-2,2,4-triazol, 3-metil-5-tio-izoxazol, 2-tio-5-nitro-benzoxazol és 6-tio-8-klór-2-metil-purin. A II általános képletű szulfo-cefalosporin és a III általános képletű heterociklusos tiol-vegyület reakciója általában valamely alkalmas oldószerben történik. Ilyen oldószerek például az aceton, dioxán, kloroform, dimetil-szulfoxid-, metilén-klorid, tetrahidrofurán, éter, etilacetát, nitro-benzol, dimetil-formamid, metanol vagy etanol. A reakcióhoz más, a reakciót nem befolyásoló szerves oldószerek és víz is használhatók. A fenti oldószerek közül különösen előnyösnek bizonyulnak azok, melyek erősen polárosak. A hidrofil oldószerek használhatók vízzel elegyítve is. A reakciónak a semleges vagy enyhén lúgos pH kedvez. így a reakció előnyösen megy végbe például alkálifémhidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, trialkilamin vagy piridin jelenlétében. A reakcióhőmérséklet a kiindulási anyagok jellegétől függően változhat, rendszerint 20-100 C°, előnyösen 40-60 C°. A legtöbb esetben a reakcióidő 1—24 óra, vagy adott esetben ennél több. A III általános képletű heterociklusos tiol-vegyületet 1—10 mólnyi mennyiségben használjuk a II általános képletű szulfocefalosporin egy móljára vonatkoztatva. B) a b) eljárásváltozat foganatosítása Az I általános képletű cefalosporin-származékok - ahol R2 jelentése a fenti - előállíthatók valamely IV általános képletű amino-cefalosporánsav származékok — ahol R2 jelentése a fenti

— valamely V általános képletű a-szulfo-karbonsawal -ahol R1 jelentése a fenti- végzett acilezése útján. A IV általános képletű amino-cefa'.osporánsav származékok előállíthatók a cefalosporin C 3-helyzetű acetoxi-csoportjának a kívánt heterociklusos csoporttal végzett szubsztituálása, majd a 7-helyzetű acil-csoport lehasítása útján. Alternatív módon a IV általános képletű vegyületek előállíthatók a cefalosporin C dezacilezésével, majd a kapott 7-amino-cefalosporánsav 3-helyzetű szubsztituálásával. A cefalosporin C 3-helyzetű acetoxi-csoportjának átalakítása történhet például a 3 225 038 vagy a 3 217 000 számú Amerikai Egyesült Államok-beli vagy az 1 817 121 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásokban ismertetett módon. A 3-helyzetben heterociklusos csoportot tartalmazó származék ezután könnyen átalakítható a megfelelő IV általános képletű amino-cefalosporánsav származékká például a 6 401 421 számú holland, az 1 041 985 számú Nagy-Britannia-i vagy a 3 575 970 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett módon. Az arráno-cefalosporánsav származékok a II általános képletű szulfo-cefalosporinokhoz hasonlóan lehetnek sóik vagy észtereik formájában. 2