164340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(2-oxopirimidin- 4-IL-tio) -cef-3-EM-4-karbonsavszármazékok előállítására
3 164340 4 magnézium-, kalcium-, alumínium-, trietilamin-só formájában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű 5 vegyületet -amely képletében Rt jelentése megegyezik a fent megadottakkal— valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely képletben R2 és R 3 a fent megadott csoportokat jelentenek. A reakcióban a (II) és/vagy (III) in általános képletű vegyületet adott esetben só formájában alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek sói például fémsók lehetnek, így nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, magnéziumsók stb. E vegyü- 15 letek aminokkal is képezhetnek sókat, s így trimetilamin-, trietilamin-, tributilamin-, triamilamin- és piridinsók stb. formájában alkalmazhatók. A fenti reakcióban adott esetben a szóbanforgó vegyületek észtereit, előnyösen 20 könnyen hidrolizáŰiató észtereit is alkalmazhatjuk: ilyen észterek például a metil-, etil-, benzil-, metoxibenzil-, nitrobenzil-, fenil-, nitrofenil-, metoxifenil-, benzhidril-, triklóretil-, trimetilszilil-, metilszulfoniletilészterek stb. 25 Valamely (II) és valamely (III) általános képletű vegyület közötti reakciót általában valamely alkalmas oldószerben valósíthatjuk meg. Ilyen oldószerekre az alábbiakat említjük meg: alkoholok, így metanol, etanol, propanol stb, 30 ketonok, így aceton, metiletilketon, metilizobutilketon stb. dimetilformamid, dimetilszulfoxid, dioxán, kloroform, diklórmetán, diklóretán stb. olyan szerves oldószerek, amelyek a reakciót nem befolyásolják hátrányosan. A reakciót nem zavaró 35 oldószerek közül az erősen polárosakat alkalmazhatjuk előnyösen. így oldószerként használhatunk vizet vagy víz és valamelyik fent említett oldószer elegyét. A reakcióelegy pH-ja 2—10, előnyösen 4—8 lehet. A kívánt pH-érték beállítására a 40 reakcióelegyhez alkalmas puffert, így nátriumacetátot adhatunk. A reakcióhőmérsékletnek nincs döntő jelentősége, a reakciót általában 30—70 C° közötti hőfokon valósítjuk meg. A termékeket több órán keresztül, így 10 vagy még több órán 45 át reagáltatjuk egymással. A reakciót mindaddig folytatjuk, amíg az (I) általános képletű szubsztituált 3-cefem-származékot maximális hozammal nem kapjuk. Valamely (I) általános képletű cefalosporin-szár- 50 mazékot úgy is előállíthatunk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet acilezünk. A képletben R2 és R 3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Az acilezési reakció előtt a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észter 55 formájában megvédhetjük. Védőcsoportként benzil-, ß-metilszulfeniletil-, benzhidril-, trimetilszililcsoportot stb. alkalmazhatunk. Az acilezési reakció megvalósítására a karboxilcsoportot vagy karboxilcsoport reakcióképes származékát tártai- 60 mázó vegyületet valamely (IV) általános képletű 7-amino-3-szubsztituált cefem-származékkal reagáltatjuk. A karbonsav reakcióképes származéka például savhalogenid, így savklorid, savbromid stb. lehet vagy a következő származékok valamelyike 65 lehet: alkilkarbonátokkal, alkilfoszfá tokkal vagy más karbonsavakkal stb. képzett savanhidridek, savazidok vagy aktív észterek, így pentaklórfenil-, p-nitrofenilészter, N-hidroxiborostyánkősav-imiddel képzett vegyület, karbonsavak és kondenzációs szerek közötti reakcióval előállított reakcióképes származékok, így karbodiimiddel, N,N-karbonil-diimidazollal stb. képzett vegyületek. Az acetilezési reakciót általában oldószerben valósítjuk meg. Oldószerként általában szerves oldószereket használhatunk, így acetont, dioxánt, kloroformot, metilénkloridot, tetrahidrofuránt, étereket, etilacetátot stb. A kiindulási anyagtól függően oldószerként vizet vagy víztartalmú oldószereket is alkalmazhatunk. A reakció hőmérsékletének általában nincs döntő jelentősége, az átalakítást azonban többnyire hűtés közben vagy szobahőmérsékleten valósítjuk meg. Ha a reakció közben sav közbenső termék keletkezik, akkor a reagáltatást előnyösen bázis, így alkáühidrogénkarbonát, alkálikarbonát, alkálihidroxid vagy szerves aminők, például trietilamin, piridin stb. jelenlétében végezzük. Ha kiindulási anyagként a (IV) általános képletű 7-amino-3-szubsztituált-cefem-származék valamely észterét alkalmazzuk, akkor a reakció lezajlása után a terméket hidrolizáljuk. A hidrolízist valamelyik szokásos észterhidrolízis-módszerrel valósítjuk meg, így a terméket savval vagy bázissal kezeljük stb. A reakcióterméket szokásos módon különíthetjük el, így oldószerextrakcióval, kromatográfiával stb. A végterméket kívánság szerint kristályosítással stb. tisztíthatjuk. A végtermék elkülönítése például úgy történhet, hogy a kapott reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A reakcióban használt szerves oldószer egy részét ezután desztillációval eltávolítjuk, a megmaradó elegyet megsavanyítjuk, valamely szerves oldószerrel, így etilacetáttal, butanoÚal, kloroformmal stb. extraháljuk, végül a szerves oldószert desztillálva az elegyet kis hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. Az így előállított nyersterméket alkalmas módszerekkel sóvá alakíthatjuk, így nátrium-, kálium-sóvá, szerves aminsóvá stb. Ezek a sók vízben oldódnak s így számos területen mint antimikrobiális szerek alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekre jellemző, hogy (V) általános képletű hattagú heterociklusos csoportot tartalmaznak. Ez a csoport biztosítja, hogy a találmány szerinti eljárással készíthető vegyületek számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatásosabbak, mint az ismert cefalosporin-származékok. A szóbanforgó (I) általános képletű cefalosporin-származékokat általában mind orális úton, mind injekció formájában adagolhatjuk, éppen úgy, mint az ismert cefalosporin-készítményeket. Az (I) általános képletű termékek dózisa és adagolási formája azonban a 3-as helyzetű szubsztituenstől és a 7-es helyzetű acilcsoporttól függ. így például 7-[2-tienilacetamido(-3-)-2-oxopiriamidin-4-iltio]-metilcef-3-em- 4-karbonsav-2
