164338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8a-fenil-4,6,7-8a-tetrahidro-oxazolo [3,2-d] -illetőleg 8a-fenil-4,6,7,8a-tetrahidro-8H-imidazo [1,2-d]/ vagy 9a-fenil-4,6,7,9a-tetrahidro-8H-oxazino [3,2-d]-S-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-származékok előállítására
5 164338 6 R" pedig hidrogénatomot vagy az R' meghatározásának megfelelő csoportot képvisel. A fenti eljárás gyakorlati kivitele során 1 mól (V) általános képletű 2-amino-benzofenont kb. 1-1.0 mól R-C(OR')3 általános képletű ortoész- 5 térrel vagy pedig valamely acilezőszerrel, mint például a hangyasawal, ecetsavval vagy valamely R—COOH általános képletű savból származó savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk. Ortoészter alkalmazása esetén a reakciót általában io kb. 50—160 C° hőmérsékletre történő melegítéssel, oldószer, mint amilyen a toluol vagy a benzol és savas katalizátor, például szervetlen savak, mint amilyen a sósav vagy a kénsav, vagy pedig szerves savak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, vagy is a p-toluolszulfonsav jelenlétében folytatjuk le. Acilezőszer alkalmazása esetén a reakció az ismert acilezési reakcióhoz hasonló módon kerülhet lefolytatásra. A fenti reakció termékeként kapott (VI) 20 általános képletű vegyület 1 mólját azután kb. 1—5 mól hidrazdnnal reagáltatjuk valamely oldószer, mint például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol és szükség esetén valamely katalizátor, például egy szervetlen vagy szerves sav, mint 25 amilyen a sósav, kénsav, ecetsav, propionsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőfokon melegítés közben. A kapott (VII) általános képletű vegyületeket 30 először valamely Z-CH2 -COOH általános képletű halogénecetsavból származó savhalogeniddel vagy savanhidriddel, kb. 0C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, oldószer, mint például kloroform, diklórmetán, etiléter, benzol, dimetilformamid, 35 piridin, ecetsav vagy monoklórecetsav, továbbá kívánt esetben valamely savlekötőszer, mint például nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, piridin, trietilamin, imidazol vagy 2-metil-imidazol jelen- 40 létében történő halogénacetilezés útján egy eddig még pontosan nem tisztázott kémiai szerkezetű közbenső termékké alakítjuk, majd ezt az így .kapott halogénacetil-származékot valamely gyenge savval, pl. alifás karbonsavval, mint például 45 hangyasawal, ecetsavval, monoklórecetsawal, diklórecetsawal, propionsawal vagy vajsavval, aromás karbonsavval, mint példul benzoesawal vagy szalicilsawal, vagy pedig valamely aromás-alifás karbonsavval, mint például fenilecetsawal kezeljük, 50 a szükséghez képest oldószer, például mint kloroform, diklórmetán, benzol vagy toluol jelenlétében, a szobahőmérséklettől kb. 150C°-ig terjedő hőmérsékleten, ilymódon a (II) általános képletű kiindulóanyagokat kapjuk. 55 E leírásban az (I) általános képletű vegyületek kémiai elnevezését és a helyettesítők helyzetét a csatolt rajz szerinti (l/a) illetve (I/b) képleten feltüntetett számozás szerint adjuk meg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban említett „részek" — amennyiben más kifejezetten megadva nincs — súlyrészeket , a tf. részek térfogatrészeket jelentenek, a súlyrészeknek a térfogatrészekhez viszonyított aránya megfelel a g és ml egymás közötti arányának. 1. példa: 3,7 rész 5-klór-2-(3-klórmetil-s-triazol-4-il)-benzofenon-hidroklorid és 3 tf. rész monoetanolamin 30 tf. rész etanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakció befejezése után az oldószert elpárologtatjuk, maradékként kristályos terméket kapunk, ezt kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon 10-klór-8a-fenil-4,6,7,8a-tetrahidro-oxazolo- [3,2-d]-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk 255-256 C°-on olvadó színtelen tűkristályok vagy oszlopos kristályok alakjában. Hozam: 65%. Elemzési adatok: a C18 H 1S C1N40 képlet alapján számított talált 2. példa: C: 63,81%, N: 16,54%, C: 63,74%, N: 16,46%. H: 4,46%, H: 4,33%, Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt triazolil-benzofenon-származék és az amin kiindulóanyagokból, az 1. példában megadottal egyenértékű mennyiségű kiindulóanyagok felhasználásával és a táblázatban ugyancsak megadott oldószerből történő átkristályosítással, az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat is. Megadtuk e táblázatban az így kapott kristályos (I) általános képletű vegyületek olvadáspontját, valamint kristály-alakját is. Táblázat Kiinduló vegyületek triazolil-benzofenon származék amin Átkristályosítási oldószer Célvegyület Op. C°, Hozam, % (kristályalak) 1. 5-klór-2-(3-klórmetil-s- izopropanol- etilacetát triazol-4-Ü)-benzofenon amin 10-klór-7-metil-8a-fenil-4,6,7,8a- 220-221° 41% -tetrahidro-oxazolo[3,2-d]-s- (színtelen -triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin oszlopok 3
