164336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1alfa-hidroxi- 18-metil-5alfa-androsztán- 3-on-származékok előállítására
5 164336 6 percen belül hozzáadunk 3,35 ml brómot 35 ml jégecetben. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd a reakcióterméket jeges vízbe öntjük. Az anyagot metÜénkloriddal felvesszük, és az oldatot egymást követően mossuk vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 2-bróm-17j3-acetoxi-18-metü-5a-androsztán-3-ont mint nyers terméket 200 ml dimetilformamidban 5 órán át keverjük 115C°-on nitrogén-atmoszférában 10 g kalciumkarbonáttal és 5,8 g lítiumbromiddal. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az oldatot 2n sósavval megsavanyítjuk, majd az anyagot metilénkloriddal extraháljuk. A metílénkloridos oldatot egymást követően vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 1 kg kovasavgélen adszorbeáltatjuk. 2% metanolt tartalmazó metÜénkloriddal végzett lépcsős kromatográfiával 14 g 17/3-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont kapunk, 128/129-130,5 C° olvadásponttal, ultraibolya spektrum (metanolban): e229 =10 500. 6. példa 10 g 17j3-acetoxi-18-metü-5a-androszt-l-én-3-ont oldunk 180 ml metanolban, az oldathoz 18 ml vizet és 12,5 g káliumkarbonátot adunk, majd 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet lassan jeges vízbe öntjük, a csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk, és az így kapott 17j3-hidroxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont hexán és dietÜéter elegyéból átkristályosítjuk, Ki=7,8 g, op.: 147/148-149 C , ultraibolya spektrum (metanolban): e2 3 o=9850. 7. példa Mindenben a 3. példa szerinti módon járunk el, azonban 17/3-hidroxi-18-metü-5a-androszt-l-én-3-ont propionsavanhidriddel észterezünk. Megfelelő feldolgozás után 670 mg 17/3-propioniloxi-18--meril-5a-androszt-l-én-3-ont kapunk, 113-115 C° olvadásponttal (hexán és dietiléter elegyéből): ultraibolya spktrum (metanolban): e230 = 10 700. 8. példa 100 g 17j3-hidroxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont 16 órán át szobahőmérsékleten észterezünk 0,4 ml abszolút piridinben 0,2 ml n-heptilsavanhidriddel. Megfelelő feldolgozás után olaj alakjában 115 mg 17/3-heptanoÜoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont kapunk, ultraibolya spektrum (metanolban): e23 o =9400. 9. példa 7,9 g 17^-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont 316 ml dioxánban oldunk, majd hozzáadunk 79 ml vizet, 7,9 g N-bróm-szukcinimidet és 7,9 ml 70%-os perklórsavat. Az oldatot 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióterméket nátriumklorid és nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó jeges vízzel kicsapjuk és metÜénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vizes nátriumhidrogánkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Hexán és aceton elegyéből L0 végzett átkristályosítás után 6,3 g 2-bróm-la-hidroxi-170-acetoxi-l 8-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, 224-225 C° olvadásponttal (bomlás). 6 g 2-bróm-la-hidroxi-17|3-acetoxi-18-metü-5a-androsztán-3-on 400 ml tetrahidrofurán/metanol l5 (1:1) keverékkel készített oldatához 2,6 g nátriumacetátot, 1,8 ml jégecetet és kálciumkarbonáton 600 mg palládiumot (10% palládium) adunk, és hidrogénező edényben addig rázzuk hidrogénnel, míg a számított mennyiségű hidrogént fel nem 2Q vette. A katalizátort leszűrjük, az oldatot vákuumban erősen betöményítjük, és a reakcióterméket jeges vízben kicsapjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 300 g kovasavgélen való adszorbeál tatás és 10% 25 acetont tartalmazó hexánnal végzett lépcsős eluálás után 3,4 g la-hidroxi-17/3-acetoxi-18-metü-5a-androsztán-3-ont kapunk, 193,5-194,5 C° olvadásponttal (hexán és aceton elegyéből). 10. példa 3,5 g 17/3-acetoxi-18-metü-5a-androszM-én-3-ont oldunk 60 ml metanolban, és jéghűtés mellett 35 hozzáadunk 1 ml 10%-os vizes nátronlúgot és 4 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot. 10 perc eltelte után 0 C°-on kicsapjuk a terméket jeges vízben, a képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50C°-on szárítjuk. Düzo-4Q propiléterből végzett átkristályosítás után 3,3 g 17/J-acetoxi-1 a,2a-epoxi-18-metü- 5a-androsztán-3-ont kapunk, 157-158 C° olvadásponttal. 50 ml folyékony ammóniában oldunk 45 mg lítiumot. Az így kapott oldathoz hozzácsepegte-45 tünk 200 mg 17/3-acetoxi-la,2a-epoxi-18-metÜ-5a-androsztán-3-ont 5 ml tetrahidrofuránban. 30 percen át -70C°-on tartjuk a reakcióelegyet, majd az oldat elszintelenedéséig lassan szüárd ammóniumkloridot adunk hozzá. Ezután az ammóniát 50 lehajtjuk, az anyagot éterrel felvesszük, majd az éteres fázist vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lehajtása után a maradékot hexán és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Dy módon 50 mg lal7j3-dihidroxi-18-metü-5a-55 -androsztán-3-ont kapunk, 205-209 C° olvadáspnttal. Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás I általános képletű la-hidroxi-18-metü-5a-androsztán-3-on-származékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkücsoport, azzal jellemezve, 65 hogy 3
