164328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(rövidszénláncú) -alkanoil- 3-(rövidszénláncú)- alkilamino-izoxazolo-[3,4-B] piridinek előállítására
3 164328 4 A találmány szerinti új vegyületek csillapítják a központi idegrendszer, izgalmi állapotát és nyugatóként vagy ataraktikus szerekként használhatók izgalmi és feszültségi állapotok feloldására, mint az egerekkel, macskákkal, patkányokkal, kutyákkal 5 és más emlősökkel végzett állatkísérletekből kitűnt. Hatásuk a klórdiazepoxidhoz hasonló. Erre a célra az I általános képletű vegyületeket vagy keverékeik vagy nem toxikus fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik perorálisan vagy parenteráli- 10 san a szokásos adagolási formákban, például tablettákban, kapszulákban, injekciókban stb. adhatók be. A napi adag 1-50 mg/kg, előnyösen 2—15 mg/kg, célszerűen 2-4 részre osztva. Az adagok perorálisan vagy parenterálisan beadható 15 készítmények formájában készíthetők olymódon, hogy adagegységenként 10-250 mg hatóanyagot a szokásos hordozókkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizálókkal, ízanyagokkal stb. a szokásos gyógyszerkészítési gyakor- 20 latnak megfelelően összekeverünk. Az új vegyületek az adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát sejten belüli koncentrációját is növelik, és így napi 1-100 mg/kg, előnyösen 10-50 mg/kg mennyiségben, egyetlen adagban vagy 2-4 25 részre osztva perorális vagy parenterális beadásra alkalmas adagolási formákban, például a fent leírt készítmények formájában asztma tünetek enyhítésére használhatók. A következő példa szemlélteti a találmány 30 gyakorlati megvalósítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Példa 5-Acetil-4-(n-butüamino)-3-metilizoxazolo [3,4-b]piridin a)(3-Metil-5-izoxazolil)-aminometilénacetecetsav-etilészter 35 40 5-acetil-4-hidroxi-3-metilizoxazolo[3,4-b]piridint szűréssel elkülönítjük. Metanolból átkristályosítva 9,5 g (az elméletinek 49,5%-a) 162° olvadáspontú tiszta terméket kapunk. c) 5-Acetil-4-klór-3-metilizoxazolo [3,4-b]piridin 38,4 g (0,2 mól) 5-acetil-4-hidroxi-3-metilizoxazolo[3,4-b]-piridint és 100 ml foszforoxikloridot 5 órán át 80°-on melegítünk. Ezután a foszforoxiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal gondosan semlegesítjük. A klórozott vegyületet háromszor 100-100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist összegyűjtjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot petroléterből átkristályosítva 33 g (az elméletinek 839^a) 63° olvadáspontú 5-acetil-4-klór-3-metilizoxazolo[3,4-b]piridint kapunk. d) 5-Acetil-4-(n-butilamino)-3-metilizoxazolo[3,4-b]piridin 2,1 g (0,01 mól) 5-acetil-4-klór-3-metüizoxazolo[3,4-b]piridint keverés közben 2,2 g (0,03 mól) n-butilaminhoz adunk, öt perc után a reakciókeveréket 50 ml vízzel hígítjuk, a kicsapódott 5-acetil-4-(n-butilamino)-3-metilizoxazolo{3,4-b}-piridint szűréssel elkülönítjük. Petroléterből átkristályosítva 2,2 g (az elméletinek 909^a) 116—117° olvadáspontú terméket kapunk. A hidrokloridhoz úgy jutunk, hogy az így készült terméket híg alkoholos hidrogénkloridoldattal reagáltatjuk. Az eljárás d) lépésében szek-butilamint használva 79-81°-on olvadó 5-acetil-4-(szek-butilamino)-3--metil-izoxazolo[3,4-b]piridint kapunk. 98 g (1 mól) 3-metil-5-aminoizoxazolt és 186g (1 mól) etoximetilénacetecetsav-etilésztert keverés közben 45 percen át 130°-on melegítjük. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A 45 maradék lehűtéskor megszilárdul, és etanolból átkristályosítva 208 g (az elméletinek 87%-a) 93—95° olvadáspontú terméket kapunk. b) 5-Acetil-4-hidroxi-3-metüizoxazolo 50 [3,4-b]piridin Visszafolyatás közben erélyesen forralt 100 ml difeniléterhez gyorsan hozzáadunk 23,8 g (0,1 mól) (3-metil-5-izoxazolil)-aminometilénacetecet- 55 sav-etilésztert, öt perc után a reakciókeveréket a lehető leggyorsabban lehűtjük. Ezután 100 ml dietilétert adunk hozzá, és a kikristályosodó Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű 5-(rövidszénláncú)-alkanoil-3-(rövidszénláncú)- alkil-4-(rövidszénláncú)-a]küarnino-izoxazolo[3,4-b]piridinek és savaddiciós sóik előállítására —ebben a képletben R2 hidrogénatomot jelent, és R,, R3 és R 4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek — azzal jellemezve, hogy valamely VII általános képletű amint - ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek - valamely VI általános képletű 5-(rövidszénláncú)-alkanoil-3-(rövi d s z é ni á n cú)-alkü-4-klór-izoxazolo[3,4-b]piridinnel reagáltatunk -ebben a képletben R, és R4 a fenti jelentésűek —, majd adott esetben az így kapott terméket savval reagáltatva átalakítjuk valamely savaddiciós sójává. 1 rajz, 7 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 756104-Zrínyi Nyomda 2
