164325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás angiotenzin I angiotenzin II-vé való átalakulását gátló peptidek előállítására

164325 6. 7. 8 9. 10. 11 12 13. 14 15. 16 17, 18 19 20 21 22. 23 24, 25 26. 27 28 29 30. 31 32 Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Asn-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Me-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Me-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Me-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Me-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-His-Pro-Gm-He-Pro-Pro-OH Pyr-Asn-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Nle-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-De-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Nle-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro-OH 10 15 20 25 A találmány szerinti peptidek (II) kategóriájába tartozó vegyületek a következők: 30 33. Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro-OH 34. Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro-OH 35. Pyr-Nle-Trp-Pro-Arg-Pro-OH 36. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-OH 35 37. Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro-OH 38. Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro-OH 39. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro-OH 40. Pyr-Trp-Pro-His-Pro-OH 41.Pyr-Asn-Trp-Pro-Lys-Pro-OH 40 42. Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-OH 43. Pyr-Nle-Trp-Pro-Lys-Pro-OH 44. Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-OH 45. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-OH 46. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-OH 45 47. Pyr-Nle-Trp-Pro-Gly-Pro-OH 48. Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-OH Az (I) és a (II) kategóriába tartozó vegyületeket szabad állapotban, azaz nem védett peptidek- 50 ként, vagy N-védett peptidekként, illetve C-védett peptidekként vagy mindkét módon védett peptidekként lehet használni. Más funkcionális csoportok, például hidroxil- és guanidinocsoport, továbbá az N-terminális amino- és C-terminális 55 karboxilcsoporttól eltérő amino-, illetve karboxilcsoportok is védettek lehetnek. A karboxilcsoportot védő csoportok megválasztása több tényezőtől függ, például az előállítani kívánt peptid természetétől, a védőcsoport eltávolításának könnyű 60 voltától, a reakcióban használt oldószertől, hőmérséklettől stb. A karboxilcsoportok védelmére alkalmazott műveíet, illetve néhány ismert védőcsoport a következő: 65 1. sóképzés 2. kevés szénatomos alkilészterek 3. fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilészterek, például benzil- és benzhidrilészterek 4. p-nitrobenzilészterek 5. p-metoxibenzilészterek 6. ftálimidometilészterek 7. tercier butilészterek 8. ciklopentilészterek 9. metiltioetilészterek 10. trimetilszililcsoport 11. hidrazidok Specifikus karboxilcsoportot védő csoportok például a metil-, etil-, propil-, terc-butil- és benzilcsoport. Részletesebb jegyzék található a peptidszintézissel foglalkozó standard művekben, például Bodanszky és munkatársai: „Peptide Synthesis" 4. fejezet, Interscience, 1966 vagy Schroder és munkatársai: „The Peptides" 1. kötet, pp. XXIII-XXIX, Academic Press, 1965. A peptidek N-terminális csoportja a védőcsoporttal ismert módon reagáltatható. Az aminocsoportot védő csoport választása számos tényezőtől függ, például annak az aminosavnak vagy pepiidnek a természetétől, amelyet az aminosav vagy peptid N-terminális csoportjához kívánunk kapcsolni, a védőcsoport leválasztásának könnyűségétől, a reakcióban használt oldószertől, hőmérséklettől stb. Néhány általánosan használt aminocsoportot védő csoport a következő: 1. aminhidrokloridok 2. p-toluolszulfonilcsoport 3. benziloxikarbonilcsoport (karbobenzoxicsoport) 4. szubsztituált benziloxikarbonil- vagy más uretán védőcsoportok 5. trifluoracetilcsoport 6. ftalil- (vagy ftaloil-)csoport 7. difenilmetil- (benzhidril-) és trifenilmetil(tritil-)csoportok 8. formilcsoport 9. laktámok 10. Schiff-bázisok és enaminok 11. benzilszulfonilcsoport 12. tritilszulfenil- és arilszulfenilcsoportok. Specifikus védőcsoportok a terc-butiloxikarbonil-, o-nitrofenilszulfenil- és tozilcsoport. Teljesebb jegyzék található a peptidszintézissel foglalkozó standard művekben, mint például Bodanszky és Schroder fen említett munkáiban. Alkalmas hidroxilcsoportot védő csoportok például a benzil-, terc-butil- és tetrahidropiranilcsoport. Alkalmas guanidinocsoportot védő csoportok például a nitro-, tozil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-csoport és protonozás. A hidroxil- és guanidincsoportokat védő csoportok teljesebb jegyzéke található a peptidszintézissel foglalkozó standard művekben, például Bodanszky és Schröder fent említett munkáiban. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek felhasználhatók önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható peptidsóik alakjában. Dyen sók 2