164271. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 7-acilamino-3-acetoximetil-,illetve -3-metil-cef-ém-4 karbonsav-származékok előállítására, ismert baktericid hatás

3 m2n 4 ben acetoxicsoportot jelent-, mind a 7-aminodezacetoxlcefalosporánsav p-nitrobenzüésztere lehet, ahol a képletben R hidrogénatomot képvisel. A találmány alapját képező felismerés egy része a 7-ACA vagy 7-ADCA észterének, különösen a p-nitrobenzilészternek az alkalmazása. Azt találtuk, hogy az alacsony hőmérsékleten végzett acilezés által elért jobb eredmények különösen akkor nyilvánulnak meg, ha a p-nitrobenzilésztert alkalmazzuk. A cefalosporinmag 7-helyzetében levő szabad aminocsoport acilezésekor az acilezőszert vegyes anhidrid alakjában alkalmazzuk. A vegyes anhidridet ismert eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy egy klórhangyasav-alkilésztert annak a savnak a sójával hozunk reakcióba, amely megfelel a kívánt 7-acil-szubsztituensnek és amelyben az egyéb reakcióképes szubsztituensek alkalmas védőcsoportokkal rendelkeznek. Erre a célra bármilyen klórhangyasav-alkilésztert alkalmazhatunk, de előnyösen olyant használunk, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, így például klórhangyasavmetil-, -etil-, -izopropil-, -izobutilésztert és hasonlókat. A csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet a vegyes anhidridek ilyen módszerrel történő előállítását szemlélteti, ahol R" a karbonil funkciós csoporttal kombinálva a cefalosporin 7-aminocsoportján levő kívánt acilgyököt jelenti, R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot, M valamely fématomot és X halogénatomot jelent. Az aktív cefalosporin antibiotikum 7-aminohelyzetében levő acilszubsztituens előnyösen benzoil-, a gyűrűben szubsztituált benzoil, fenoxiacetil-, a gyűrűben szubsztituált fenoxiacetil-, fenilacetil-, a gyűrűben szubsztituált fenilacetil-, a-aminofenilacetil, a gyűrűben szubsztituált a-aminofenilacetil-, a-hidroxifenilacetil- vagy a gyűrűben szubsztituált a-hidroxifenilacetil-csoport. A fenilgyűrűn levő szubsztituensek esetében előnyös, ha ezek a 3- vagy 4-helyzetben vannak. Ilyen szubsztituensek a trifluormetil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoport vagy halogénatom, így klór-, bróm- vagy fluoratom. Az alkil- vagy alkoxicsoport esetében használt „rövidszénláncú" kifejezés 1-3 szénatomot jelöl, azaz metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoportot. Különösen előnyös esetben az acil-szubsztituens fenilacetil-, 3- vagy 4-hidroxifenilacetil-, fenoxiacetil-, a-hidroxifenilacetil-, a-aminofenilacetil-, a-amino-3-hidroxifenilacetil-, a-amino-4-hidroxifenilacetil-, a-hidroxi-3-hidroxifenilacetil- vagy a-hidroxi--4-hidroxifenilacetilcsoport. Minden esetben a megfelelő vegyes anhidridet használjuk az acilezéshez. Ha azonban olyan antibiotikumot akarunk előállítani, amely a 7-acil-szubsztituensben szabad hidroxil- vagy aminocsoporttal rendelkezik, például fenil-glicil- azaz a-aminofenilacetil- szubsztituenssel és a reakciót a cefalosporin mag vegyes anhidriddel végzett acilezésével valósítjuk meg, lényeges, hogy az acilezési reakció során a kívánt acil-szubsztituens amino- vagy hidroxilcsoportja valamely védőcsoporttal védve legyen. A védett hidroxllcsoport esetében, amelyet -OY csoporttal jelölünk, - ahol Y jelentése a fenti -, bármely általánosan használt védőcsoportot alkalmazhatunk, így 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 5 például metil-, etil- és terc-butilcsoportot, benzil-, szubsztituált benzü-, így p-alkoxibenzilcsoportot és rövidszénláncú alkanoil-, így formil-, acetil- és propionilcsoportot. Az -NHR'" csoportként definiált védett amino-10 csoport esetében szintén bármely általánosan használt védőcsoportot alkalmazhatunk, így tercbutoxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonilcsoportot vagy valamely enamint, amelyet például fenilglicin és 15 alkilacetoacetát reagáltatásával állítottunk elő, így metilacetoacetáttal végzett reakcióval. A 7-ACA vagy 7-ADCA p-nitrobenzil-észterének acilezésekor a p-nitrobenzilésztert aktivált alakban levő acilezőszerrel, azaz vegyes anhidrid 20 alakjában levő acilezőszerrel reagáltatjuk. A reakció ekvimoláris, azonban a reakció teljessé tétele céljából a cefalosporin észter képződésének irányában a vegyes anhidridet általában kis feleslegben, például körülbelül 10% feleslegben alkalmazzuk. A 25 reakciót valamely megfelelő hígítószerben végezzük és a találmány értelmében körülbelül — 15C° és —50 C° közötti hőmérsékleten. Bármilyen alkalmas közömbös hígítószert használhatunk, az egyetlen feltétel az, hogy a reakció hőmérsékletén folyé-30 kony állapotban kell maradnia. Alkalmas hígítószer például az acetonitril, propionitril, toluol, kumol, tetrahidrofurán és hasonlók. Bár az acilezett terméket nagyobb hozammal kapjuk, ha a reakció hőmérsékletét körülbelül 35 -15 C° és -50 C° közötti hőmérséklettartományba eső értékre csökkentjük, előnyös, ha a reakciót körülbelül -25 C° és -45 C° közötti, különösen körülbelül -35 C° és -45 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 40 Az acilezési reakció után az aktív cefalosporin antibiotikumot úgy kapjuk, hogy a p-nitrobenzilcsoportot, amely a karboxilcsoport védőcsoportja és az egyéb, adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk. 45 A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint a IX képletű cefalosporin antibiotikumot állítjuk elő, amely Cephalexin-ként ismert. A Cephalexin előállítása során a 7-ADCA 50 p-nitrobenzil-észterét a D-a-fenilglicin vegyes anhidridjével reagáltatjuk, amely anhidrid megfelelő amino-védőcsoporttal ellátott aminocsoporttal rendelkezik. Az acilezést a fentiekben ismertetett reakciókörülmények között valósítjuk meg. Az 55 acilezés befejeződése után a kapott termékből úgy állítjuk elő a Cephalexin-t, hogy az amino- és karboxilcsoportok védőcsoportjait eltávolítjuk. Az amin-védőcsoport eltávolítására szolgáló 60 eljárás az alkalmazott védőcsoporttól függ. Az ilyen amin-védőcsoport eltávolítása szakember számára jól ismert. Megvalósíthatjuk például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel, azt hogy melyik módszert választjuk, a molekulában jelenlevő 65 védőcsoport határozza meg. 2