164269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-blokkoló aminobutanolok előállítására
7 164269 8 13. példa: 14. példa: a-2-(p-metilszulfamido-fenil)-3-izopropil-amino-1 -butanol-hidroklorid ß-2-(p-metilszulfamido-fenil)-3-izopropilamino-1-butanol-hidroklorid a-2-(p-aminofenil)-3-izopropilamino-1 --butanol-dihidroklorid (3-2-(p-aminofenil)-3-izopropilamino-1 --butanol A 12. példa első részében leírt nyers diacetilvegyületeket használhatjuk, vagy a kiindulási diacetilszármazékot a következőképpen állítjuk elő. 37 g ß-2-(p-nitrofenil)-3-izopropilamino-l-butanol-hidrokloridot feleslegben alkalmazott nátriumhidrogénkarbonáttal kezelünk vizes szuszpenzióban. A reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk és az így kapott szabad bázist katalitikus mennyiségű piridin jelenlétében feleslegben alkalmazott (220 ml) ecetsavanhidriddel gőzfürdőn melegítjük. A j3-2-(p-mtrofeniT>3-izopropilamino-1 -butanol diacetil-származékát úgy kapjuk, hogy az ecetsavanhidridet bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 1200 ml etanolban oldjuk. Ezt az oldatot 15 g Pd/szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az etanolos oldatot ezután szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot lehűtött 2%-os sósavban oldjuk, majd ezt az oldatot dietiléterrel mossuk. A vizes fázist ezután 8-9 pH-értékre lúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 170 ml etilacetátban oldjuk és 0Cc-on 7,8 g trietilamint, majd 9,5 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 30 percig 0C°-on, majd 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítva 25 g j3-2-(p-metilszulfamidofenil)-3(N-acetil-izopropilamino)-1 -butanol-acetátot kapunk. O.p.: 142-143 C°. A fenti vegyület 7,7 g mennyiségét 64 ml 23%-os sósav-oldattal 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 5,2 g j3-2-(p-metilszulfamidofenil)-3-izopropilamino-l-butanol-hidrokloridot kapunk. O.p.: 90-95 C°. Hasonló módon állítjuk elő az a-izomert, amely melegítés közben 65-70 C°-on fizikai átalakuláson megy keresztül és 190-193 C°-on megolvad. Ezek a vegyületek igen higroszkóposak. 400 ml etanolban oldott 11 g /3-2-(p-nitrofenil)-3-izopropilamino-l -butánolt 6g, 10% palládiumot 10 tartalmazó Pd/szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék forráspontja 140 C°/0,2 Hgmm. 15 Az a-izomert hasonló módon állítjuk elő. Dihidrokloridját metanolból kristályosítjuk. O.p.: 230 C°. 20 Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű 2-aril-3-alkilamino-25 1-butanolszármazékok, valamint e vegyületek összes sztereoizomer és optikailag aktív alakjai, továbbá ezek gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sóinak előállítására — mely képletben 30 R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Áradott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro-, aminovagy 1—4 szénatomos alkilszulfamidocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy naftilcsoportot és 35 jelentazzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 3-amino-butirátot - ahol Ar jelentése a fenti - egy alifás aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk, az így kapott Schiff-bázist vegyes fémhidrid feleslegével 40 redukálunk és az árucsoportot ismert eljárások szerint kívánt esetben nitro-, amino-, vagy 1-4 szénatomos alkilszulfamidocsoportokkal szubsztituáljuk, és kívánt esetben, racém diasztereomer vagy optikailag aktív kiindulási anyag alkalmazása esetén 45 a keletkezett 2-arü-3-alkuamino-l-butanol-származékokat megfelelő sztereoizomerjeikké vagy optikai izomerjeikké választjuk szét, és/vagy kívánt esetben a keletkezett termékeket ismert módszerekkel megfelelő savaddiciós sóikká alakítjuk. 2 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 756098-Zrínyi Nyomda
