164262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-karboxi-benzilpenicillin előállítására
5 164262 6 (jodometriásan meghatározva). A termék olvadáspontja 130-135 C° (bomlik), míg az infravörös spektroszkópiai és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok eredményei egyezőek az 1. példában ismertetett termék hasonló vizsgálatainak eredményeivel. 6. példa 1 g (0,004 mól) N,N-dietil-fenil-malonsavamid-nátriumsó 12 ml vízmentes acetonnal készült oldatához állandó keverés mellett 0 C°-on 0,7 ml (0,004 mól) klórhangyasav-etilésztert adagolunk, majd ezen a hőmérsékleten további 15 percig keverjük. Ezután -50C°-ra hűtjük az elegyet és 0,8 g (0,004 mól) 6-ammo-penicÜlánsav 12 ml vízzel, 11,9 ml 1 N nátrium-hidrogénkarbonáttal és 15 ml acetonnal készült 0C°-os oldatához adagoljuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további 90 percig keverjük. Az acetont forgó vákuumbepárlóval eltávolítjuk, és az így kapott vizes oldatot etiléterrel mossuk (3 X 10 ml). A lehűtött oldat pH-ját 2-re beállítjuk, és a terméket metil-izobutil-ketonnal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk (2X 10 ml) és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az a-N,N-dietü-karbarnü-benzüpenicillin nátriumsóját etilkapronsav-nátriumsó éteres oldatával csapjuk ki, így 1,2 g (74,1%) finom kristályos terméket kapunk 93,4%-os tisztasággal (jodometriásan meghatározva). Az infravörös spektroszkópiai vizsgálatok abszorpciós sávokat mutatnak 1595, 1700 és 1760cm_1 -nél. A termék olvadáspontja 110-115 C° (bomlik). 7. példa A 2. példában leírt módon az a-N,N-dimetil-karbamil-benzilpenicillin nátriumsóját hidrolízisnek vetjük alá. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal megállapítható, hogy 6 órás hidrolízis után az N,N-dietilamin-csoportok 100%-os lehasadtak. A szabad a-karboxi-benzüpenicillint az előző példákban leírt módon izoláljuk. A kapott termék olvadáspontja 148-153 C° (bomlik), míg a termelési hányad 82%. Kromatográfiásan mérve megállapítható, hogy a termék Rj értékei megegyeznek az a-karboxi-benzüpenicillin standard értékeivel. Ugyanígy az infravörös spektrumok is egyezőek. 8. példa Fenil-malonsav—N-fenil-amid nátriumsójából 5,54 grammot (0,02 mól) feloldunk 80 ml vízmentes acetonban, majd a kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük. Ezt követően az oldathoz 2,1 ml (0,02 mól) klórhangyasavas etilésztert adunk, majd a reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet -50C°-ra lehűtjük, és keverés közben 4,3 g 6-amino-penicillánsav 80 ml vízzel, 60 ml 1 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml acetonnal készült, 0C°-ra hűtött oldatához adagoljuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és a keverést 90 percen át folyatjuk. Ezt követően a reakcióelegyből az acetont 5 csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a bepárlási maradékot feloldjuk 120 ml vízben, és a kapott vizes oldathoz 15 g bóraxot adunk. A reakcióelegyet ezután mintegy 8 órán át keverés közben forraljuk. Ez alatt az idő alatt a 10 karboxil-csoporthoz kapcsolódó fenil-amid-csoport csaknem teljes hidrolízise végbemegy, mint az a 2. példában ismertetett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján megállapítható. A reakcióelegyből a terméket az 1. példában ismertetett módon U (különítjük el, és így 5,0 g a-karboxi-benzilpenicillint kapunk. Termelési hányad 61%, míg a termék jodometriás analízis alapján 78%-os tisztaságúnak bizonyult. Továbbá a termék 4% benzilpenicillint tartalmaz alkálimetriásan mérve. 9. példa A 8. példában ismertetett módon járunk el 25 azzal a különbséggel, hogy 0,02 mól fenil-malonsav-N-fenil-amid helyett 5,6 g (0,02 mól) fenil-malonsav-N-ciklohexil-amidot használunk. A termék súlya elkülönítése után 5,0 g, azaz az a-karboxi-benzilpenicíllin termelési hányada 60%. A termék jodo-30 metriás analízis alapján 70%-os tisztaságúnak bizonyult, ugyanakkor alkálimetriás mérés alapján megállapítható, hogy a termék 4,5% benzilpenicillint tartalmaz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű a-karboxi-benzilpenicillin — ahol X hidrogénatomot, alkáli- vagy 40 alkáliföldfématomot jelent —, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására 6-amino-penicillánsav és fenil-malonsav-származékok kondenzálása útján, azzal jellemezve, hogy a kondenzációhoz valamely II általános képletű, nitrogénatomján Rj 43 és R2 csoportokkal szubsztituált fenil-malonsav-monoamid —ahol Rí és R2 hidrogénatomot, 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot, így metil-, etil- vagy propil-csoportot, vagy cikloalkil-csoportot, így ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-50 -csoportot, vagy fenil-csoportot, vagy rövidszénláncú alkil-fenil-csoportot, így benzil-csoportot jelent, és jelentésük azonos vagy eltérő lehet — valamely reakcióképes származékát, így előnyösen klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel alkotott 55 vegyes anhidridjét használjuk, majd a kapott III általános képletű a-karbamÜ-benzilpenicillint — ahol Rí, R2 és X jelentése a fenti — alkalikus hidrolízisnak vetjük alá, és a kapott I általános képletű a-karboxi-benzilpenicillint — ahol X 50 jelentése a fenti — adott esetben savakkal vagy bázisokkal kezelve a megfelelő fiziológiailag elfogadható savaddiciós-, fém- vagy ammómumsóivá alakítjuk, vagy adott esetben az I általános képletű a-karboxi-benzilpenicillint sóiból savval vagy bázis-65 sal végzett kezeléssel szabaddá tesszük. 3
