164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton
9 164261 10 szárítjuk. 54 g (93,5%) 6<a-fenilacetamido)-penicillánsav-trifenilmetil-észtert kapunk. A színtelen, porszerű termék 143—144 C -on olvad bomlás közben. 4. példa 58 ml diklóretánban 5,8 g 6-(o-fenilacetamido)-penicillánsav-trifenilmetilésztert oldunk, és az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetil-anilint adunk. Az elegyet -25 C°-ra hűtjük, 2,3 g foszforpentakloridot adunk hozzá, majd az elegyet 1,5 órán át -25 ± 5 C°-on keverjük. Az elegybe ezután ugyanezen a hőmérsékleten, keverés közben 40 ml metanolt csepegtetünk, és a reakcióelegyet további 2,5 órán át keverjük. Az iminoétert tartalmazó oldathoz -25 ± 5 C°-on, keverés közben, kis részletekben, 1 óra alatt 2,5 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd 50 ml jeges vízzel elegyítjük, és az elegyet 0 C° és —5 C° közötti hőmérsékleten 20 percig erélyesen keverjük. A reakcióelegyhez perlitet (a Toko Perlite K.K. cég terméke) adunk, majd az elegyet szűrjük. A perlitet 10 ml vízzel mossuk, a mosóvizet egyesítjük a szűrlettel, majd az elegyet állni hagyjuk. Ezután a diklóretános fázist elválasztjuk a vizes oldattól. A diklóretános oldatot 3 X 20 ml vízzel extraháljuk. A kapott extraktumokat egyesítjük a korábbi lépésben elválasztott vizes oldattal, és az elegyet 2 X 50 ml metil-izobutil-ketonnal mossuk. Színtelen, átlátszó vizes oldatot kapunk, pH = 3,5. A Bacillus subtilissal végzett korong-vizsgálatok alapján az oldat összesen 2,72 g (77,5%) 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicillánsavat tartalmaz. A vizes oldatot 35 ml folyékony LA—2 ioncserélőt tartalmazó 105 ml ligroinnal elegyítjük, és az elegyet erélyesen összerázzuk. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és 50 ml ligroinnal mossuk. A kapott vizes oldat pH-értéke kb. 4. A vizes oldatot 10%-os vizes ammónia-oldattal elegyítjük, majd 50 ml metil-izobutil-ketonnal mossuk. A vizes oldatot ezután csökkentett nyomáson, 40C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott kristályokat elkülönítjük. A terméket tartalmazó elegyet betöményítjük, a kapott szuszpenziót hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, kevés metil-izobutol-ketonnal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 206 g (64,3%) 6-(a-amino-fenilacetantído)-penicillánsav-trihidrátot kapunk. A kristályos termék 200-203 C°-on olvad bomlás közben. (a)£)°=+255° (c=l, vízben). A termék Bacillus subtilissel végzett mennyiségi biológiai meghatározása szerint 950mcg/mg tisztaságú. 5. példa 37 ml dimetilformamidban 17,1 g 6-(a-femilacetamido)-penicillánsav-káliumsót és 12 g bisz-(p-metoxi-fenil)-metilkloridot szuszpendálunk, és a szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 800 ml étert és 300 ml vizet adunk, alaposan összerázzuk, majd az elegyet állni hagyjuk, és az éteres réteget elválasztjuk a vizes fázistól. Az éteres oldatot híg vizes nátriumhidro-5 génkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az étert lepároljuk, és a maradékot benzol és petroléter elegyével kezeljük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 24 g JQ (93%) 6-(a-fenilacetamido)-pemcillánsav-bisz-(p-metoxi-fenil)-metilésztert kapunk. A színtelen porszerű termék 130—132C*on olvad bomlás közben. Elemzés C31 H3 2N 2 0 6 S képletre: 1S Számított: C = 66,41%, H = 5,75%, N = 5,00%, Talált: C = 66,30%, H = 5,81%, N = 4,98%. 20 6. példa 28 ml diklóretánban 2,8 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav- biszt-(p-metoxi-fenil)-metilésztert oldunk, és az oldathoz 2,1 ml dimetilanilint adunk. 25 Az elegyet -25 ± 5 C°-ra hűtjük, 1,2 g foszforpentakloridot adunk hozzá, és a kapott elegyet 1,5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez -25 ± 5 C°-on 18 ml metanolt adunk, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az elegyhez 30 3,4 ml dimetilanilint adunk, majd keverés közben, -25±5C°-on, 15 percenként, 5 részletben összesen 1,25 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk be. Az elegyet 1 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd a kapott átlátszó 35 oldatot 16 órán át hűtőszekrényben, -20C°-on állni hagyjuk. Az oldathoz keverés közben, 0 ± 5 C°-on 70 ml 0,1 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 4 órán át a beadagolás hőmérsékletén erélyesen keverjük. A VÍZJS fázist elválasztjuk, és a 40 diklóretános oldatot 2 ± 20 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumot egyesítjük az előző műveletben kapott vizes fázissal, és az elegyet 2 X 30 ml metil-izobutil-ketonnal mossuk. Színtelen, átlátszó, 3-as pH-értékű vizes oldatot kapunk. A vizes oldat 45 Bacillus subtilissel végzett korongkisérlet alapján 1,45 g (83,2%) 6-(a-amino-fenilacetamido)-pemcillánsavat tartalmaz. A kapott vizes oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 6 értékre lúgosítjuk, majd az oldatot 50 40 C -nál kisebb hőmérsékleten 10 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot híg vizes sósavoldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, majd hűtőszekrényben tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük, kevés vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,1 g (54,5%) 55 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav-trihidrátot kapunk. A kristályos termék 200-202 C°-on olvad bomlás közben. (a)p° =+256° (c = l, vízben). A termék tf-ztasága biológiai mennyiségi meghatározás alapján 945 mcg/mg. 7. példa 930 ml dimetilformamidban 93 g 6-(a-fenilacet-65 amido)-penicillánsav-káliumsót szuszpendálunk, és a 5
