164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton

5 164261 6 sei vagy valamely lúg hatására könnyen lehasíthatok. A találmány szerinti szintézist az (A) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben M, RCO, R', R" és R'" jelentése a fent megadott, X halogénatomot és Alk rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás első lépésében az (I) általános képletű penicillin-származékok észteresítését úgy végezzük, hogy a megfelelő alkálifémsókat pl. trifenilmetilhalogenidekkel, bisz-(p-metoxi-fenil)-metil-halogenidekkel, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-halogenidekkel, pivaloiloximetil-halogenidekkel, 4'-aciloxi-benzil-halogenidekkel vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk (lásd pl. a 721 515 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárást). Az első lépésben egyéb ismert penicillinésztereket is előállíthatunk. A fenacil-észtereket pl. a 684 288 sz. belga szabadalmi leírásban, míg a ftálimido-észtereket az 1 164 457 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Ezután a kapott (II) általános képletű penicillinésztereket közömbös oldószerben, tercier amin jelenlétében foszforhalogeniddel reagáltatjuk. A reakcióban oldószerként a reakció szempontjából közömbös szerves anyagokat, pl. toluolt, kloroformot, diklóretánt, diklórmetánt, triklóretilént stb. alkalmazhatunk. Tercier aminként a fenti típusú reakcióban általánosan használatos vegyületeket, pl. piridint, N,N-dimetil-anilint vagy trietilamint alkalmazhatunk. Előnyösen aromás tercier aminokat, pl. N,N-dimetil-anilint használunk. Fószforhalogenidként pl. foszforpentakloridot, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, foszfortrikloridot stb. alkalmazhatunk, célszerű foszforpentakloridot használunk. Ha reagensként foszforpentakloridot alkalmazunk, a reakciót hűtés közben, előnyösen 0 C és —30 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban felhasznált tercier amin a fejlődött sósavat megköti, és így megakadályozza a penicillin-váz bomlását. A reakcióelegyhez 1 mól foszforhalogenidre (pl. foszforpentakloridra) számítva előnyösen 3—5 mól tercier amint adunk. A foszforhalogenidet előnyösen a kiindulási penicillin-vegyülethez képest kis fölöslegben használjuk fel. A képződött iminohalogenid-származékot elkülönítés nélkül, magában a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk rövidszénláncú alkohollal. Rövidszénláncú alkoholként pl. alifás alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy n-propanolt alkalmazhatunk. A rövidszénláncú alkoholokat előnyösen fölöslegben mérjük be. A reakciót célszerűen az iminohalogenid-képzés hőmérsékletével lényegében azonos hőmérsékleten hajtjuk végre. Az utóbbi lépésben kapott iminoéter-származékot elkülönítés nélkül, magában a képződési reakcióelegyben acilezzük. A reakció során az iminoéter-vegyület hidrolízisével felszabadítjuk a 6-os helyzetű amino-csoportot, és az amino-csoportot R"COOH általános képletű savval vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, Reakcióképes savszármazékként pl. savhalogenideket, savanhidrideket, vegyes anhidrideket, reakcióképes észtereket és N-karboxi-anhidrideket alkalmazhatunk. Ha acilezőszerként savklorid-hidrokloridot alkalmazunk, az acilezőszert előnyösen a penicillin-5 -vegyülettel lényegében ekvimoláris mennyiségben vagy kis fölöslegben használjuk fel. A reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten (pl. az előbbi lépések hőmérsékletével lényegében azonos hőmérsékleten) hajtjuk végre. A reakcióelegyhez 10 előnyösen tercier amint, pl. piridint, vagy N,N-dimetil-anilint adunk. A tercier amin savmegkötő szerepet tölt be. Az utóbbi reakcióban N-acil addíciós vegyület képződik. A kapott terméket vízzel (vagy ha az 15 iminoéter előállításához fölösleges mennyiségű alkoholt használtunk fel, az alkohol fölöslegével) elbontjuk, és így a megfelelő (IV) általános képletű penicillinészterhez jutunk. Ha az addíciós vegyület elbontását vízzel 20 végezzük, egyidejűleg a megfelelő (IV) általános képletű végterméket is elkülöníthetjük. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a folyékony reakcióelegyhez vizes nátriumklorid-oldatot adunk, vagy külön lépésben vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal 25 kezeljük az elegyet, erélyes keverés közben. Ebben az esetben a vízben oldódó szennyezések a vizes fázis elkülönítésével eltávolíthatók. A szerves oldószeres fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd nátriumkloriddal telí-30 tett híg vizes sósavoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, a vizes elegyet valamely a (IV) általános képletű vegyületet nem oldó szerves oldószerrel, pl. benzollal mossuk, majd a 35 vizes oldatot nátriumkloriddal telítjük, és a (IV) általános képletű vegyületet valamely megfelelő oldószerrel, pl. etilacetáttal kivonjuk. Ha az utóbbi lépésben olyan vegyületet kaptunk, amely R' helyén kémiai úton, enyhe. 40 körülmények között, a penicillin-váz károsodása" nélkül lehasítható csoportot tartalmaz, az eljárás utolsó lépésében az R' védőcsoportot lehasítjuk. A védőcsoport lehasítását általában savas vagy lúgos kezeléssel végezzük. Egyes esetekben a védőcsoport 43 (pl. a trimetil-szilil-csoport vagy trifenilmetil-csoport) már az iminoé ter-származék kialakítása során is részben lehasad, ez a jelenség azonban nem zavarja a szintézis következő lépéseit. A védőcsoport lehasítását pl. úgy végezzük, hogy a 50 reakcióelegyet 7-nél alacsonyabb pH-értékre savanyítjuk (a reakcióelegyhez vizes savoldatot adunk, vagy az eleve savas elegyet vízzel hígítjuk), és a folyékony elegyet erélyesen keverjük. A bisz-(p-metoxi-fenil)-metil-csoport lehasítását 55 pl. úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez híg vizes ásványi sav-oldatot, pl. sósav- vagy kénsav-oldatot adunk, és az elegyet erélyesen keverjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a savanyítás előtt az elegyet a szennyezések eltávolítása érdekében híg vizes 60 lúgoldattal, pl. híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A védőcsoport eltávolítása során a vizes fázis pH-ját előnyösen 1 és 3,5 közötti értékre, célszerűen kb. 2-re állítjuk. A 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-védőcsoport eltávolítása során 65 hidrolizáló reagensként bázikus anyagot, pl. primer 3