164259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására

164259 15 16 1 g nátriumbórhidridet 0,5 óra alatt keverés közben részletekben 4,4 g 5-nitro-'2-benzofuranil-gloxál, 50 ml metanol és 10 ml izopropilamin oldatához adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át 20—'25 C°-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajat híg sósav és etilacetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes savas réteget híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott lúgos oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 1 g 2-(l-hidi

roxi-2-izopropilamino-etil)-5--nitro-benzofuránt kapunk. Op. 123 C°. A terméket az 1. példában közölt módon alakíthatjuk tovább. 14. példa: Az 1. példa szerint előállított (±)-2-(l-hidroxi-2-izopropilarnino-etil)-5-nitro-benzof uránt (+ )-és (—)-dibenzoil-borkősavval kezeljük, majd a kapott sókat metanolból addig kristályosítjuk frakcionáltan, míg állandó olvadáspontú és fajlagos forgatóképességű terméket kapunk. Az egyes sókat a megfelelő szabad bázisokká alakítjuk és etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (+ )-2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-nitro-benzofurán olvadáspontja 144—148 C°, (a20

«; = = +53,4° i(c = 0,5 metanolban), míg (—)-2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-nitro-benzofurán 144—146 C°-on olvad és (itt) 20, 36 " :— 51,7C (c = 0,5% metanolban). A fenti optikai izomereket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon hidráljuk és a kívánt 5-amino-vegyületeket etilacetátos kristályosítással izoláljuk. A '(+)-2-(l-hidroxi-2--izo;

propilamino-etil)-5-amino-benzofurán olvadáspontja 104—105 C° és (ÍCC)20

436=+61,5°

(c = = 0,5% metanolban) és a (—)-2-(l-hidroxi~2--izopro:

pilamino-etil)-5-amino-benzofurán 104— 105 C°-on olvad és \(a) 20 436 • •• —62° (c = 0,5 metanolban). A fenti optikai antipódokat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon propionsavanhidriddel acilezzük. A kapott ( + )-2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-propionamido-<benzofurán 142 C°-on olvad, («)20

43

6

= +40,4° (c = = 0,5%, metanolban) és a (—)-2-(l-hidroxi-2--izopropilamin'0-etü)-5j

propionamido-benzofurán 142—143 e°-on olvad és (a)20

436 = — 41,2° (c = = 0,5%, metanolban). 15. példa: A 6. példában közbenső termékként alkalmazott 2-[l-hidroxi~2-(N^benzil~N-izopropilamino)-etil]-5-nitro-benzofuránt a következőképpen is előállíthatjuk: 41 g a 11. példa szerint előállított 2^epoxietil-5-nitro-benzofurán és 33 g N-benzil-N-izopropilamin 1000 ml izopropanollal képezett elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és fölös mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük. A kapott oldatot vákuumban részlegesen bepároljuk és 0 C°-on a kristályosodás teljessé 5 válásáig állni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, majd hideg izopropanollal és vízzel mossuk. 89 g 2-[l-hi'droX'i^2-H(N-benzil-N-izopropilamino)-etil]-5-nitro-benzofurán-hidroklorid'Ot kapunk, op. 190—192 C°. A terméket a 6. példában is-10 mertetett módon alakíthatjuk tovább.. 16. példa: 20 g 2-(l-hidroxi-i2-izopropilamino-etil)-5-pro-15 pionaimido-benzofuránt 90 g laktózzal összekeverünk. A keveréket '0,9 g 10%-os vizes zselatin felhasználásával granuláljuk és a granulátumot 3,5 g kukoricakeményítővel összekeverjük. 0,6 g magnéziumsztearát hozzáadása után önmagában 20 ismert módon tablettákat préselünk, melyek 200 mg 2~(l-hidroxi-2-iz!oprapilamino-etil)-5-propionamido^benzofuránt tartalmaznak. 25 17. példa: 10 g 2-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-5-propionamido-benzofuránt 10 g laktózzal összekeverünk. A keveréket 0,5 g 10%-os vizes zselatin felhasználásával granuláljuk és a granulátumot 30 2,5 g kukoricakeményítővel összekeverjük. 0,25 g sztearinsav hozzáadása "után a keveréket önmagában ismert módon 100 mg 2-(l-hidroxi-2--izopropilamino-etil)-5-propionamido-benzofuránt tartalmazó tablettákká préseljük. 35 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzofurán-40 -származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R jelentése izopropil-, izobutil-, szekunder butil- vagy tercier butil-csoport; 45 Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R1

jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkadienil-, kis szénatomszámú alki-50 nil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, (kis szénatomszámú)-cikloalkil-(kis szénatomszámú)-alkil-, aril-, ,aril-(kis szénatamszámú)-alkil-, aril-i(kis szénatomszámú)^alkenil- vagy aril-^kis szénatomszámú)-alkinil-55 -csoport; R2

jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy aril-csoport), azzal jellemezve, hogy valamely >(II) általános 60 képletű vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott -és Rx

jelentése hidrogénatom vagy —CB.2—R3

általános képletű csoport, ahol 65 R3

jelentése aril-csoport) acilezünk, az adott esetben jelenlevő —CH2—R3

általános kép-