164258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

164258 19 20 -pirazol-5-il)-l,2,4-oxadiazol, hexánból kristályosítva 67—68°-on olvadó fehér kristályok. 3-(l-metil-4-nitro-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-5-metil-l,2,4-oxadiazol, metilénklorid és hexán elegyéből kristályosítva 84°-on olvadó sárga 5 kristályok. 9. példa: 2 g l,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-karboxamid- 10 oxim és 11 g benzaldehid elegyét éjjelen át 110° hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. Lehűlés után a kapott reakcióelegyet 500 g szilikagélen tisztítjuk. A kloroformmal kapott egységes eluátumokat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk és 15 a kapott kristályos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 3-(l,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-5-f enil-1,2,4-oxadiazolt kapunk, 119—120°-on olvadó sárga kristályok alakjában. Hozam: 650 mg. 20 ezen a hőmérsékleten 2,03 g nátrium-metilátot adunk hozzá. Az elegyet —40° hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 3,0 ml klórdimetilétert adunk hozzá cseppenként. Fél óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot 30-szoros mennyiségű, 0,05—0,02 :mm szemcsenagyságú szilikagélen kromatograf áljuk; toluol és etilacetát 9 : 1 arányú elegyével eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot n-hexánból kristályosítjuk, majd etilacetát és 40—45° forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon világossárga kristályok alakjában kapjuk az 0-(metoximetil)-l,3-dimetil-4--nitro-pirazol-5-karboxamidoximot, amely 107— 108°-on olvad. 10. példa: 16,0 g l,3-di:metil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidoxim és 50 ml ciklohexanon elegyét 100° hőmérsékletű olajfürdőben 12 óra hosszat keverjük, majd a ciklohexanon feleslegét nagyvákuumban ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A kapott sárga maradékot 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk, az egységes eluátumakat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 169—170°-on olvadó sárga kristályok alakjában kapjuk a 3-(l,3-dimetil-4-mtro-pirazol-5-il)-l-oxa-2,4-diazaspiro[4,5]dec-2-ént. Hozam: 11,0 g. 11. példa: 5,0 g l,3-dimetil~4-nitro-pirazol-5-karboxamidoximhoz 50 ml acetont adunk és bombacsőben 24 óra hosszat melegítjük 100° hőmérsékleten. Ezután az oldószer feleslegét ledesztilláljuk a reakcióelegyből, a maradékhoz 70 ml metilén< kloridot adunk, az elegyet rövid időre felforraljuk és a nem oldódó részt kiszűrjük. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. 5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk, a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal egységesnek mutatkozó eluátum-frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 3-(l,3-dimetil-4--nitro-pirazol-5-il)-4,5-dihidro-5,5-dimetil-l,2,4--oxadiazolt kapunk 131—132°-on olvadó sárga kristályok alakjában. Hozam: 0,6 g. 12. példa: 5 g l,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidoximot 50 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, az oldatot ^40° hőmérsékletre hűtjük és 25 30 35 45 50 60 13. példa: Kapszulázott gyógyszerkészítményt állítunk elő valamely (I) általános képletű hatóanyagból, az alábbi összetételben (kapszulánként): hatóanyag tejcukor kukoricakeményítő talkum összesen: 10 mg 155 mg 40 mg 5 ;mg 210 mg A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítővel összekeverjük egy erre alkalmas keverőkészülékben, majd a keveréket őrlőberendezésben megőröljük és visszavisszük a keverőbe, ahol hozzákeverjük a talkumot. Alapos 40 összekeverés után a kapott porkeveréket 4. nagyságú zselatin-kapszulákba töltjük. Tablettázott gyógyszerkészítményt állítunk elő valamely (I) általános képletű hatóanyagból, az alábbi összetételben (tablettánként): hatóanyag tejcukor kukoricakeményítő kalciumsztearát összesen: 5,0 mg 100,0 mg 3,0 mg 2,0 mg 110,0 mg A hatóanyagot alaposan összekeverjük az egyéb alkotórészekkel, majd a keveréket tab-55 lettázógépben 2,5 cm átmérőjű, 0,8 cm vastagságú tablettákká sajtoljuk, ezeket azután 1,2 mm átlagos szemcsenagyságú granulátummá aprítjuk és az így kapott szemcsés anyagból 110 mg egyenkénti súlyú tablettákat sajtolunk. 15. példa: Drazsékat készítünk valamely (I) általános képletű hatóanyag felhasználásával az alábbi 65 összetételben (drazsénként): 10