164258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

164258 7 8 nos képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel vagy egy (VII) általános képletű vegyület acetáljával reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során alkalmazandó reakció-paraméterek, mint az alkalmazandó oldószer, hőmérséklet, reakcióidő és nyomás, a szakember számára kézenfekvő módon változtathatók. így lefolytathatjuk a reakciót valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, de oldószer nélkül is. Magától értetődik, hogy oldószerrel való dolgozás esetében, ha oly oldószert választunk, amelynek forráspontja a kívánatos reakcióhőmérsékletnél alacsonyabb, akkor a reakciót zárt rendszerben, például autoklávban vagy bombacsőben folytatjuk le. Ha az alkalmazott oldószer forráspontja a kívánatos reakció-hőmérséklet közelében van, akkor a reakciót a reakcióelegy visszafolyatő hűtő alkalmazásával történő forralása útján folytatjuk le, ha viszont az oldószer forráspontja magasabb a kívánt reakcióhőmérsékletnél, akkor a reakcióelegyet egyszerűen a kívánt hőmérsékletre melegítjük. A reakció szempontjából közömbös szerves oldószerek példáiként éterek, mint diízopropiléter vagy tetrahidrofurán, alkoholok, mint metanol vagy etanol, szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogének, mint kloroform vagy diklóretilén, vagy pedig nagymértékben poláros oldószerek, mint dimetilíormamid említhetők. A nyomás — amint ezt már említettük — nem tartozik a reakció döntő fontosságú paraméterei közé; általában akár nyitott, akár zárt rendszerben, tehát közönséges vagy ennél nagyobb nyomáson dolgozhatunk. A (VI) általános képletű vegyületeknek a (VII) általános képletű vegyületekkel vagy ezek acetáljaival való reagáltatása esetén az előnyös reakcióhőmérséklet-tartomány 50 C° és 150 C° között van. Különösen előnyös 90—120 C° hőmérsékleten dolgozni. 20 C° alatti hőmérséklet gyakorlati szempontból nem jön tekintetbe, minthogy ilyen hőmérsékleten a reakciósebesség túl kicsiny ahhoz, hogy a reakció ipari méretekben ésszerűen lefolytatható legyen. A (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű karbonil-vegyület helyett ennek acetáljával, például rövidszénláncú alkilacetáljával (előnyösen a dietilacetállal) is reagáltathatjuk. A reakcióhőmérsékletnek azonban általában van egy felső határa, mégpedig az a hőmérséklet, amelyen a kiindulóanyagok és/vagy a reakciótermék bomlása következik be. Ez a hatás a találmány szerinti eljárás valamennyi itt leírt változatára vonatkozik. A találmány szerinti eljárás szerint optikailag egységes (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ha a racemát alakjában kapott terméket az optikai antípódokra választjuk szét. Ez a rezolválás az ilyen célra szokásos módszerekkel, például a racemátnak valamely, erre alkalmas optikailag aktív savval való reagáltatása és a kapott két diasztereoizomer só például frakcionált kristályosítás útján történő szétválasztása, majd az optikailag egységes bázis felszabadítása útján történhet. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek egynél több aszimmetria-centrumot tartalmaznak, különböző diasztereoizomer alakokban létezhetnek. A találmány szerinti eljárás keretében az ilyen diasztereoizomer-elegyek az ilyen célokra szokásos leválasztási módszerekkel az egyes racemátokra választhatók szét; ez utóbbiak azután természetesen — a fentebb már ismertetett módon — optikailag egységes komponenseikre választhatók szét. Az, (I) általános képletű vegyületek bázisos vagy részben amfoter anyagok; a találmány kiterjed e vegyületek sóinak, különösen a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóknak az előállítására is. Ezeket a sókat a megfelelő bázisokból, az általánosan ismert módszerekkel, ilyen célokra alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal való reagáltatás útján állíthatjuk elő. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók előállítására alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonsav és hasonlók említhetők. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti célokra nem alkalmazható savaddíciós sói közbenső termékként szerepelhetnek a megfelelő, gyógyszerészeti célokra alkalmas savaddíciós sóknak például cserebomlási reakció, vagy pedig a bázis felszabadítása és ezt követően valamely alkalmas savval való reagáltatás útján történő előállítására. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek amfoter jellegűek, adott esetben valamely ilyen célokra alkalmas bázissal is sóvá alakíthatók. A (II) általános képletű kiinduló vegyületek részben új anyagok. Előállításuk oly módon történhet, hogy például valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R és Rí jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — a szokásos módon, nitrálósavval, a pirazol-gyűrű 4-helyzetében nitrálunk. Az így kapott (IX) általános képletű 4--nitro-pirazol-vegyületet •— ahol R és Rí jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — káliumjodid jelenlétében, valamely erre alkalmas, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, mint dimetilformamidban vagy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, káliumcianiddal melegítünk. Az e reakció lefolytatására alkalmas hőmérséklet előnyösen 50 C° és a reakcióelegy forráspontja között lehet. A nyomásnak nincs döntő jelentősége e reakció szempontjából. A reakcióelegy feldolgozása a szokásos módon történik, az oldószer eltávolítása és a maradék kristályosítása útján. Az így kapott (II) általános képletű ^vegyületek önmagában ismert módon alakíthatók át a megfelelő (III) és (IV) általános képletű vegyületekké. A (III) általános képletű vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4