164233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-ő-2 (tetrazol-5-IL)-4-oxo-benzopiranil-oxi] származékok előállítására

5 164233 6 megadott jelentésű — valamely I általános képletű vegyület szelektív hidrogénezésével, vagy a fentiekben ismertetett al) és a2) eíjárásváltozatokkal analóg módszerekkel állíthatók elő, kiindulási anyagként a megfelelő kromanon-2-karbonsav fel- $ használásával (a nitrilen keresztül). A fenti eljárások kiindulási anyagai vagy ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből állíthatók elő ismert módszerekkel a fenti eljárások alkalmazásával. 10 Az X csoport kialakulását befolyásolhatják a . fent leírt reakciókörülmények (vagy a végső lépésekben, vagy az intermedierek előállítása során). Ezért ana kell számítanunk, hogy szükség esetén a reakciót a reagensek védett származékai 15 alkalmazásával kell lefolytatni. így ha szabad hidroxicsoportok vannak jelen, ezek például acilezéssel védhetők, és a védőcsoportok a későbbiekben például hidrolízissel távolíthatók el. Magától értetődik, hogy bár a helyettesítetlen 20 tetrazolcsoportot a fentiekben delokalizált formában mutattuk be, e csoport más formában való ábrázolásait ugyancsak általánosan használjuk. Az I általános képletű vegyületeket és ezek intermedieijeit a reakcióelegyekből az ismert C25 módszerek alkalmazásával nyerjük ki. A fent ismertetett eljárásokkal az I általános képletű vegyületeket vagy annak származékait állítjuk elő. A találmány oltalmi köre kiterjed bármely, így előállított származék szabad vegyület- 30 té való átalakítására, vagy valamely származék más származékává való átalakítására is. A gyógyászatilag elfogadható származékok a gyógyászatilag elfogadható sókat, nevezetesen a vízoldható sókat foglalják magukban. Megemlíthetjük a bázisos 35 addíciós sókat, például az ammónium-sókat, amin-sókat, alkálifém- és alkáliföldfém-sókat, nevezetesen a nátriumsót. A találmány szerinti eljárás kiterjed az I általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogad- 40 ható sói előállítására is, amelynek során az I általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját gyógyászatilag elfogadható, cserélhető kationt — mint például a nátrium-, kálium-, kalcium-, ammónium- és a megfelelő nitrogén-tartalmú 4$ kationok — tartalmazó ioncserélő gyantával vagy egy bázissal kezeljük. Általában előnyösebb a gyógyászatilag elfogadható só oly módon való előállítása, hogy az I általános képletű szabad savat egy megfelelő bázissal, például egy alkáliföldfém- 50 vagy alkálifémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -bikarbonáttal vizess oldatban kezeljük, vagy ioncserélést végzünk. Ha erősen bázisos jellegű vegyületet használunk, ügyelnünk kell arra, például a megfelelően alacsony hőmérsékleti érték betartása- 55 val, hogy az I általános képletű vegyület hidrolízise vagy más módon való elbomlása ne következzék be. A gyógyászatilag elfogadható só a reakcióelegy- , bői például oldószeres kicsapással és/vagy az oldószer elpárologtatásával való eltávolításával, 60 például fagyasztás útján történő szárítással nyerhető ki. Az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható származékai értékes vegyületek, mivel állatoknál alkalmazva farmakoló- 65 giai aktivitást fejtenek ki, pontosabban gátolják a farmakológiai mediátorok felszabadulását és/vagy hatását, amelyek bizonyos típusú antitestek és a specifikus antigén in vivo kombinációjából származnak, például a reagin antitest és a specifikus antigén érzékenyített egyének által történő belélegzésből eredő szubjektív és objektív változások fellépését egyaránt. így a találmány szerinti vegyületek alkalmazási területe az asztma, például az allergiás asztma kezelése. A vegyületek felhasználhatók sz úgynevezett „jellemző" (belső) asztma kezelésére is (itt nem mutatható ki érzékenység külső antigénnel szemben). A vegyületek értékes lehetnek más kóros állapotok kezelésében is, amikor antigén-antitest reakciók okozzák a betegséget. Ilyen például a szénaláz és a csalánkiütés. A fent említett alkalmazási területek esetében az adagolt dózis természetesen változik az alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függően. Általában azonban akkor érünk el kielégítő eredményeket, ha a vegyületeket 0,1—50 mg/állat-testsúly kg dózisban adagoljuk, az A) példa szerinti kísérletnél. Embernél történő alkalmazás esetében a teljes napi dózis célszerűen körülbelül 1 mg—3500 mg: ez több adagban, naponta 1—6 alkalommal, vagy hosszabb időn keresztül adagolható be. így a bevitelre alkalmas adagolási formák (belélegzéssel vagy nyelőcsövön keresztül) körülbelül 0,17 mg—600 mg vegyületet tartalmaznak, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag elfogadható hígítóval, vagy vivőanyaggal összekeverve. Az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható származékai a szokásos módon vihetők be, előnyösen nagyobb mennyiségű gyógyászatilag elfogadható hígítóval, adjuvánssal vagy vivőanyaggal elegyítve. Közelebbről, a bevitel történhet belélegeztetéssel folyékony, például aeroszol készítményként, vagy porkeverékként, például olyan porkeverékként, amely hígítót — például laktózt — tartalmaz, előnyösen egy bronchodilatátorral - például izoprenalinnal — kombinálva, vagy a nyelőcsövön keresztül, tabletta vagy kapszula alakjában. A belélegzéssel való bevitelre előnyösen olyan, az I általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható származékát finoman eloszlatva tartalmazó port használunk, amelynek tényleges részecskenagysága 0,01-10 mikron, előnyösen egy olyan durván diszpergált vivőanyaggal kombinálva, amelynek tényleges részecskenagysága például 30—80 mikron. Az I általános képletű vegyületnek, vagy gyógyászatilag elfogadható származékának finom részecskéi őrléssel vagy porítással állíthatók elő. A találmányt közelebbről a következő példák szemléltetik, amelyekben a „részek" súlyrészeket jelentenek. 1. példa: 1,3-bisz-[ 2-( tetrazol- 5-il)-4-oxo-4H-1 --benzopirán-5-il-oxi]-2-hidroxi-propán 3