164221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-piridio[4,3-e]asz-triazin és 1-oxidja előállítására

SZABADALMI 164221 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1971. VII. 29. (EE-1931) Közzététel napja: 1973. VI. 28. C 07 d 57/04, 57/34 *ü Bejelentés napja: 1971. VII. 29. (EE-1931) Közzététel napja: 1973. VI. 28. ' &r% Bejelentés napja: 1971. VII. 29. (EE-1931) Közzététel napja: 1973. VI. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1975. VII. 31. Feltalálók: Dr. Benkó Pál vegyészmérnök 25%, dr. Pallos László vegyészmérnök 25%, dr. Messmer András vegyész 15%, Gelléri András vegyész 15%, Budai Zoltán vegyészmérnök 10%, Berényi Dánielné vegyészmérnök 10%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás 3-amino-pirido[4,3-e]asz-triazin és 1-oxidja előállítására 1 ' Találmányunk tárgya új eljárás a gyulladásgátló, analgetikus éa antimikróbás hatású 3-amino-pirido[4,3-e]asz-triazin és 1-oxidja előállítására. Ismeretes a vegyület előállítására egy, 5 4-klór-3-nitropiridinből kiinduló, négy reakciólépéses eljárás (3 549 632 USA szabadalmi leírás). Az első lépésben tercier butanolban reagáltatják a kiindulási vegyületet és guanidint. Mivel a guanidinnek a sójából történő felszabadításakor 10 ásványi olajos nátriumhidrid-szuszpenziót alkalmaznak, a reakcióelegy feldolgozása több extrakción keresztül történik és csupán 22%-os hozammal szolgáltatja a 4-guanidino-3-nitropiridint. Ezt káliumkarbonát oldatban melegítve 88%-os hozam- 15 mai ciklizálják 3-arnino-pirido[4,3-e]asz-triazin-l-oxiddá. A termék olvadáspontja: 292-293 C°. Az utolsó lépésben az 1-oxidból nátriumditionites redukciót követően keletkező 3-amino-l,2-dihidropirido[4,3-e]asz-triazint káliumfenicianiddal lúgos 20 közegben 67%-os hozammal oxidálva kapják az aromás végterméket. Ennek olvadáspontja: 277-279 C°. A 4-klór-3-nitropiridin mint kiindulási vegyület nem alkalmas arra, hogy nagyobb léptékben is reprodukálhatóan guanidinnel reagál- 25 tassák, mert nagy reaktivitása miatt mellékreakciókat eredményez és így nagy termeléscsökkenés következik be. A nátriumhidriddel bevitt ásványolaj a reakcióelegyet erősen szennyezi és igen munkaigényes extrakciós lépések, valamint energiaigényes 30 bepárlások révén lehet tőle megszabadulni. A fenti okok együttesen eredményezik az alacsony termelést. A 4-guanidino-3-nitropiridin ciklizációjánál vizes alkalikus közegben ugyancsak tapasztalunk mellékreakciót, amikor 20-25%-os termeléssel lH-v-triazolo[4,5-c]piridin keletkezik. Ez természetesen a főtermék termelését csökkenti. A 3-amino-pirido[4,3-3]-asz-triazin-l-oxid dezoxidálása nátriumditionittal 1,2-dihidro-származékot eredményez, amelyet minden esetben oxidálni kell az aromás 3-amino-pirido[4,3-e]asz-triazinná. Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogyha 4-klór-3-nitropiridin helyett 4-metoxi-3-nitropiridinből indulunk ki, két reakciólépésben, s az ismert eljárás kiindulóvegyületre számolt 13%-os összhozamával szemben 50-60%-os összhozammal, az eddiginél tisztább termékhez juthatunk. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a 4-metoxi-3-amino-piridint metanolban vagy etanolban, guanidinsóból fémnátriummal, vagy az oldószernek megfelelő alkálifémalkoholáttal felszabadított guanidinnal reagáltatjuk és az oldat forráshőmérsékletre emelésével ciklizáljuk. A reakció előrehaladásával egyre több 3-amino-pirido-[4,3-e]az-triazin-l-oxid válik ki az oldatból, így az jól követhető. Amennyiben az 1-oxidot le kívánjuk hasítani, ugyancsak a találmány szerinti módon úgy járunk el, hogy az 1-oxid reduktív lehasítását katalitikus hidrogénezéssel végezzük, és a keletkező 164221