164211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(p-alkoximetilénamino-benzolszulfonamido)-4,6-dialkil-pirimidin-származékok előállítására

164211 hatunk el, hogy valamely (II) általános képletű kiindulási anyagot az 1—4 szénatomos alkanol (különösen metanol vagy etanol) és a formaldehid elegyében oldjuk. Célszerűen vízmentes alkanolokat alkalmazhatunk. A reakció kezdetben exoterm, majd enyhe melegítésre van szükség. Előnyösen 40—70 C°on, különösen 50—60 C°-on dolgozhatunk. A reakció meglehetősen rövid idő alatt, általában 0,5—1 óra alatt már lejátszódik. A reakcióelegy feldolgozása igen egyszerűen végezhető el. A reakcióelegy lehűtésekor az (I) általános képletű végtermékek általában kiválnak és szűréssel izolálhatok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas iners, nem toxikus, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. taikumot, magnéziumsztearátot, magnéziumkarbonátot, krétát, vizet, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula, porkeverék) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió vagy szemcsepp) alakjában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben steriiezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. nedvesítő-, emulgeáló, stabilizálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. 27,8 g 2-(p-amino-benzolszulíonarnido)-4,6--dimetil-pirimidint 120 ml vízmentes metanollal — mely 4 g formaldehidet tartalmaz — keverés közben elegyítünk. Az elegy hőmérséklete néhány perc elteltével 10—11 C°-kal emelkedik és a szuffonamid feloldódik. Átlátszó oldatot kapunk. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 30 percen keresztül 50 C°-os hőmérsékleten tartjuk, majd 15 C°-ra hűtjük. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, előbb metanollal, majd vízzel mossuk és vákuumban 40—.50 C°-on szárítjuk. A kapott termék 31 g 2-(p-metoximetilamino-benzolszulfonamido)-4,6--dimetil-pirimidin. Kitermelés: 96%. Analízis: Op.: 180 C°, oldékonyság: 1 g oldódik 200 ml kloroformban, 15 ml dimetilformamidban. A termék antibakteriális hatását az alábbiakban igazoljuk: Síig. Flexner, Staphylococcus aureus, Klebsiella, B. coli, Pseudomonas pyocianea törzsekre vizsgálva, a kiindulási anyagokhoz viszonyítva 30—35%-kal erősebb gátlást eredményezett. 2. 27,8 g 2-(p-a;mino-Jbenzolszulfo:namido)-4,6--dimetil-pirimidint 150 ml vízmentes etanolban 10 35 40 50 55 60 oldunk, mely 6% formaldehidet tartalmaz. Az elegy hőmérsékletét keverés közben 50 C°-ra emeljük, miközben éles oldatot kapunk. A reakcióelegyet 20 percen át 30 C°-os hőmérsékleten tartjuk, majd 15 C°-ra hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. A kapott termék 30,6 g 2-(p-etoximetilamino-benzolszulfonamido)-4,6-dirnetil-pirimidin. Analízis: Op.: 164 C°. Oldékonyság: 1 g oldódik 1000 ml vízben, 250 ml kloroformban és 20 ml dimetilformamidban. Hatás igazolása: Az 1. példában leírt antibakteriális hatást nyújtotta. 15 A termék toxieitása fehér egéren a következő : Adagolás módja 20 P. o. Subcutan i. p. i.v. LD50 >4000 mg/kg 2000 mg/kg 1700 mg/kg 580 mg/kg 25 3. A gyógyszergyártás ismert módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk: 2-(p-metoximetilamino-benzolszulfonamido)-4,6-dimetil-pirimidin H0 Magnéziumsztearát Zselatin Talkum Burgonyakeményítő 250 mg 1,5 mg 10,0 mg 5,0 mg 33,5 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 2-(p-alkoximetilénamino-benzolszulionamido)-4,6-dialkil-pirimidinek előállítására (mely képletben A jelentése a 4,6-helyzetben 1—4 szénatomos azonos alkil-csoporttal helyettesített pirimidin-gyűrű és R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános kép-45 létű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott) legfeljebb 10í% vizet tartalmazó reakcióközegben 1—4 szénatomos alkanollal és formaldehiddel vagy paraformaldehiddel reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként 2-(p-amino-benzolszulfonamido)-4,6-dimetil-pirimidint alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy alkanolként metanolt vagy etanolt alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót vízmentes közegben végezzük el. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 40—70 C°-on végezzük el. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás továbbfejlesztése szulfonamid-tartalmú 2