164209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-[4-(N-metilén-imino)- benzolszulfonil-imino] -6-(1-4- szénatomos alkoxi-2H-piridazinok előállítására

164209 Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyös képviselője a 3-[4-(N-metilénirnino)-benzolszulfonil-irnino]-2H-piridazin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben az A jelentése a fent megadott) 1.—4 szénatomos alkanollal és formaldehiddel vagy iparaformaldehiddel reagáltatunk. A reakciót 1—4 szénatomos alkanolok jelenlétében végezhetjük el. E célra egyenes vagy elágazóláncú alkanolokat i(pl. metanolt, etanolt, n-propanolt, izobutanolt stb.), alkalmazhatunk. Előnyösen metanol vagy etanol jelenlétében dolgozhatunk. Formaldehid leadására képes vegyületként előnyösen paraformaldéhidet használhatunk. A reakciót előnyösen melegítés közben, különösen a reakcióelegy forráspontja közelében levő hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő a komponensektől és a hőmérséklettől függ; a reakció általában 5—10 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegy feldolgozása egyszerűen végezhető el. A reakcióelegy lehűtésekor az {I) általános képletű végtermékek általában kiválnak és szűréssel izolálhatok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas iners, nemtoxikus, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. talkumot, magnéziumsztearátot, magnéziumkarbonátot, krétát, vizet, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd .(pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula, porkeverék) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió vagy szemcsepp) alakjában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezlhetők és/vagy segédanyagokat (pl. nedvesítő-, emulgeáló-, .stabilizáló-szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek további előnye az ismert 3-(p-amino-benzolszulfonamido)-piridazinokhoz képest, hogy azok jellemző keserű íze helyett teljesen semleges ízzel rendelkeznek és így különösen alkalmasak gyermekgyógyászati készítményekben szuszpenzió formájában, valamint állatgyógyászatban itatókeverék formájában történő felhasználásra. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. 1750 ml vízmentes etanolhoz 70 g 3-(p-amino-benzolszulfonamido)-6-metoxi-piridazint adunk, majd a hőmérsékletet intenzív keverés közben 75 C°-ra emeljük. Ezután 30 perc alatt 25 ml 38%-os vizes formaldehid^oldatot - csepegtetünk be, majd az oldatot 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 20 C°-ra hűtjük és egy 5 éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, előbb etanollal, majd acetonnal mossuk és vákuumban 40 C°-on szárítjuk. A kapott termék 71,5 g 3-[4^(N-metilénimino)--benzolszulfonil-imino]-6-metoxi-2H-piridazin. 10 Op.: 223 C°. A termék infravörös színképében a kiindulási anyaghoz képest jelentős eltérés tapasztalható. A primer atmin sáv eltűnt, de az aromás 15 gyűrű és a metoxi rezgése nem változott. Az anyag jellemző sávja 790 cm^-nél jelenik meg. 2. 100 g 3-(p-amino-ben,zolszulfonamido)-6--metoxi-piridazint 65 C°-on 2100 ml .metanolban oldunk, majd 40 ml 25% formaldehidet 20 tartalmazó metanolt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 8 órán át 65—70 C°-on keverjük, majd 0 C° alá hűtjük és 42 órán át kristályosítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, metanolban, majd aoetonban szuszpendáljuk, is-25 mét szűrjük és szárítjuk. A kapott termék 102,2 g 3- [4-(N-metilénimino)-benzolszulf onil-imino]-6^metoxi-2H-piridazin. Op.: 222—223 C°. 3. A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 30 3-[4-(N-metilénimino)-benzolszulfonil~imino]-6-metoxi-2H-piridazin 500 mg Zselatin 0,6 mg Talkum 2,0 mg 35 Magnéziumsztearát 2,0 mg Szabadalmi igénypontok: 40 1. Eljárás '(I) általános képletű új 3-[4-(N-metilénimino)-benzolszulfonil-i!mino]-6-(l—4 szénatomos)-alkoxi-2H-piridazinok előállítására (mely képletben A jelentése a 6-os helyzetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített pi-45 ridazin-gyűrű) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott) 1—4 szénatomos alkanollal és formaldehiddel vagy paraformaldehiddel reagáltatunk. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási anyagként 3-«(p-amino-benzolszulfonamido)-6-metoxi-piridazint alkalmazunk. 55 3. Az 1—2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy alkanolként metanolt vagy etanolt alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti 60 eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük el. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti &5 eljárás továbbfejlesztése szulfonaimid-tartalmú 2