164199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-5-fenil-4H-3,5-dihidro -1,5-benzodiazepin-4-onok előállítására
164199 5 6 jából is több rétegből állhat, amikor is a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóianyagok, illetve hatóanyag-kombinációk oldatai édesítőszert, például szacharint, ciklamátoit, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, például vanillint vagy narancskivonatot, tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátmumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például etilénoxid és zsíralkoholok kondenzációs termékeit vagy védőanyagokat, például p^hidroxiibenzoátot tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat ismert módon, például konzerválószerek, mint a p-hidroxi'benzoát, vagy stabilizálószerek, imint az etiléindiammtetraecetsav alkálisói hozzáadásával készítünk, és injekciós üvegeikbe vagy ampullákba töltünk. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal, összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Alkalmas kúpokat például megfelelő hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival, való összekeverésével állíthatunk elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa: 2-Ammo-7-klór-5-fenil-4H-3,5-dihidro-l,5--benzodiazepm-4-on 15 g 7-klór-5-fenil-lH-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--benzodiazepin-2,4-diont 500 ml száraz dietilénglikoldimetiléterben 15 C°-^on 40 g foszfarpentakloriddai és 0,4 ml dimetilformamiddal reagáltatunk. 30 perc múlva a reakciókeveréket száraz ammónia metanolos oldatához öntjük, vízzel hígítjuk, 3 ízben metilénkloriddal kirázzuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml vízmentes acetanban oldjuk, feleslegben éteres hidrogénkloridot adunk hozzá, és a hidrokloridot éterrel kicsapjuk, szűrőre visszük, éterrel mossuk, vízben szuszpendáljuk, ammóniával meglúgosítjuk, etilacetáttal kirázzuk, és éterből kikristályosítjuk. Kitermelés: 5,8 g (az elméletinek 39%-a). Olvadáspontja 242—243 C°. 2. példa: 2-Amino-7-bróm-5-fenil-4H-3,5-dihidro-l,5--benzodiazepin-4-on 13 g 7-bróm-5-fenil-lH-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-~benzodiazepin-2,4-diont forrón feloldunk 1 liter dioxánban, 15 C°-ra lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk 50 g foszforpentabromidot. A keveréket 30 percig reagálni hagyjuk, majd keverés és hűtés közben addig vezetünk bele száraz ammóniát erős arámiban, amíg a szuszpenzió lúgosán nem reagál. A hőmérséklet nem emelkedhet 20 C° fölé. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, vizes ammónia oldatot adunk 5 hozzá, több ízben metilénkloriddal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulf áton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és a terméket éteres hidrogénkloriddal kicsapva elválasztjuk az átalakulat-10 lan kiindulási anyagtól. A kivált anyagot szűrőre visszük, éterrel mossuk, vizes ammónia oldatba szuszpendáljuk, és a szabad bázist metilénkloriddal kirázzuk. Magnéziumszuifátan való szárítás után bepároljuk, és izopropilóterből 15 kristályosítjuk. Kitermelés: 8,2 g (az elméletinek 63%-a). Olvadáspontja 248—249 C°. A metánszulfonát olvadáspontja 276—277,5 C°. 3. példa: 20 2-Amino-5-fenil-7-trifluormetil-4H-3,5-di!hidro-1,5-ibenzodiazepin-4-on 13 g 5-feníl-7-trifluormetil-lH-2,3,4,5-tetrahid-25 ro-l,5Jbenzodiazepin^2,4-diont a 2. példában leírt módon 700 ml dioxánban 50 g foszforpentakloriddal és ammóniával reagáltatunk. A feldolgozáskor hozzáadunk körülbelül 300 ml vizet, amíg a szervetlen só feloldódik, és az oldatot 30 metilénkloriddal kirázzuk. A metilénkloridos fázist a 2. példában leírt módon hidrokloriddá és bázissá dolgozzuk fel. A hidroklorid kitermelése 8,5 g (az elméletinek 58%^a)./ Olvadáspontja 282—283 C°. A bázis olvadáspontja 227—228 C° 35 (éterből). A metánszulfonát előállítására a bázist metilénkloridban oldjuk, és hozzáadjuk 1,1 mól metánszulfonsav metanolos oldatát. A képződött sót vízmentes éter óvatos hozzáadásával kicsapjuk. A só olvadáspontja 247—249 C°. 40 4. példa: 2-Etilamino-5-fenil-7-initro-4H-3,5-dihidro-l,5--benzodiazepin-4j on 45 2-Metilmerkapto-5^fenil-7-nitro-4H^3,5-dAhidro-l,5-benzodiazepin-4-ont 50 ml etanolban és 5 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk. A reakciókeveréket 20 percig keverés és visszafo-50 lyatás közben forraljuk, és ezalatt erős áramban etilamingázt vezetünk rajta keresztül. A mélyvörös oldatot vákuumban bepároljuk, majd metilénkloridban oldjuk. Vízzel való mosás után magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. g5 A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 1,8 g {az elméletinek 91%-a). Olvadáspontja 243—245 C°. 5. példa: 60 2-Metilamino-5-fenil-7-trifluormetil-4H-3,5--dihidro-1,5 Jbenzodiazepin-4-on 1,2 g 2-etoxi-5^fenil-7-trifluormetil-4H-3,5-di-65 hidro-l,5-benzodiazepil n-4-ont feloldunk 30 ml 3
