164196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus, szubsztituált fenil-piperazinil-alkil-amino-vagy -tio-primidin- és -kinazoli-on és tion-származékok előállítására
13 164196 14 A találmány oltalmi köre vonatkozik azokra az eljárásváltozatokra is, amelyek során, a találmány szerinti eljárás bármilyen szakaszában, közti terméket állítunk elő, és ezt kiegészítő realkciólépésekkel átalakítjuk, vagy azokra az eljárásokra, amelyek során a találmány szerinti reakciókat bármilyen szakaszban megszakítva más vegyületek előállítására használjuk fel, vagy azokra az eljárásváltozatokra, amelyek során egy kiindulási vegyületként előállított vegyületet megfelelő reakciókörülmények között reakcióképes származékokká vagy sókká alakítunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerészeti készítményekben szabad bázisokként, vagy farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sókként használjuk, adott esetben ezek más hatásos anyagokkal készített Ikeverékeit is ihasználhatjük. A gyógyszerészeti készítményeket ismert módon, a hatóanyagot gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal, töltőanyaggal, hígítóanyaggal és/vagy más, a gyógyszerészeti készítményekben használt tartósítóanyaggal keverve készítjük el. A készítményeket szilárd halmazállapotú alakban, például tablettaként vagy kapszulákban, vagy folyékony halmazállapotú termékként, például oldatként vagy szuszpenzióként állítjuk elő. Gyógyszerészeti hordozóanyagként ismert, hígító- vagy a tablettáik készítésekor alkalmazott anyagokat, például cellulózport, kukoricakeményítőt, laktózt vagy zsírkőport, vagy más ismert anyagot használunk. A gyógyszerészeti készítményeket önmagában ismert eljárással készítjük el, például elegyek, szemcsés termékek vagy drazsék alakjában. A készítmények a hatóanyagot 0,1% és 75% közötti, előnyösen 1% és 50l0 /o közötti mennyiségben tartalmazzák. A készítményeket enterálisan, például orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, egy dózisként 1 mg és 100 mg, előnyösen 10 mg ós 50 mg közötti hatóanyagot adagolunk. A megadott adagokat előnyösen naponta egyszer vagy négyszer, például étkezések után és/vagy este adagoljuk. Az adagolás gyakoriságát és a kezelés időtartamát a betegség természete és súlyossága határozza meg. A találmány további tárgya tehát eljárás elsősorban .magas vérnyomás kezelésére alkalmlas készítmény előállítására, amely szabad alakban vagy farmakológiai szempontból elfogadható sóként egy vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaz. 1. példa: 75 000 darab, egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása. A tabletták készítéséhez a következő anyagokat használjuk: 1,500 kg 2-/3-[l-(2-,metoxifeniil)-piperazinil-(4)]-propilamino/-6,7-dimetoxi-4i(3H)-kinazolinon, 6,000 kg kukoricakeményítő, 5 4,875 ikg tejcukor, 0,225 kg amorf kovasav, 0,300 kg .nátriumlaurilszulfát, 0,375 kg palivinilpirrolidon, 1,200 kg pektin, 10 0,375 kg zsírkőpor és 0,150 kg magnéziumsztearát. Az összetevőik összsúlya 15,500 kg. A hatóanyagot, a kukoricákeményítőt, a tej-15 cukrot, az amorf kovasavat és a keveréket szitáljuk. A keveréket az adott mennyiségű polivinilpirrolidon 2,4 liter etanollal készült oldatával nedvesítjük és 1,25 imn átmérőjű lyuknagyságú szitán granuláljuk. A szemcséket 40 C° 20 hőmérsékleten szárítjuk és ezután (keverjük a pektinnel, zsírkőporral és magnéziumsztearáttal. A keverékből 200 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákat készítünk. 25 2. példa: 200 000 db, egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása 30 A kapszulák készítéséhez a következő anyagokat használjuk: 4,000 kg 2-/3-[H2-metoxifenil)-piperazinil-(4)]-propilamino/-6,7-diimetoxi-35 -4(3H)-kinazolinon, 15,990 kg mikrokristályos cellulózpor és 0,010 kg amorf kovasav. Az összetevők összsúlya 20,000 kg. 40 A finom porként használt hatóanyagot, a cellulózport és a por alakú amorf kovasavat alaposan elkeverjük és a keveréket 4-es méretű szilárd zselatinkapszulákba töltjük. 45 A következő példákkal, a találmány oltalmi körét nem érintve, a találmány szerinti eljárást szemléltetjük. 3. példa: 50 A 2-/3- [l-4(2-metoxifenil)-piperazinil-(4)]-propilamino/-3-fenil-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon előállítása 55 5 g (0,0158 mól) 2-klór-3^fenil-6,7-dimetoxi-4(3H)-kiniazolinont és 11,8 g (0,0474 mól) l-(3--aminopropil)-4j(2-.metoxifenil)~piperazint 80 ml etanollal együtt 8 órán át, rázóasztallal felszerelt autoklávban 130 C° hőmérsékleten tartunk. 60 A reakcióelegyet lehűtjük, az átlátszó oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot kloroformban oldjuk és 2n sósavval alaposan extraháljuk. A sósavas extraktum pH-ját vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk 65 be, ekkor egy kristályos termék válik ki, ;amit 7
