164196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus, szubsztituált fenil-piperazinil-alkil-amino-vagy -tio-primidin- és -kinazoli-on és tion-származékok előállítására

7 164196 8 Z az előzőekben megadott jelentésű, reagáltatunk, és a reakciót poláris oldószerben végezzük; vagy e) egy olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol X —Ni(R4)-csoport és ahol W, Y, R, A, Z és R4

az előzőekben megadott jelentésű, egy X általános képletű vegyületet, ahol W, A, R4 és Z az előzőekben megadott jelentésű és Y oxigénatom vagy kénatom, és amikor Y kénatom, akkor R4

nem hidrogénatom, előnyösen hídrogénperoxid jelenlétében alkálifémhídroxiddal kezelünk: vagy f) egy olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol X —>NH~csopo<rt és Y kénatom, és ahol W, R, A és Z az előzőekben megadott jelentésű, egy XI általános képletű vegyületet, ahol W, A és Z az előzőekben megadott jelentésű, oldószerben vagy anélkül, előnyösen bázikus reagensek jelenlétében melegítünk; adott esetben az a)—if) eljárás változatok szerint előállított vegyületekben a tioxocsoportot oxocsoporttá, az oxocsoportot tioxocsoporttá alakítjuk; és/vagy adott esetben egy, a fenti eljárásvál tozatok valamelyikével előállított szabad vegyületet sójává, vagy egy előállított sót szabad vegyületté vagy egy másik, előnyösen farmakológiai szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. Az a) és b) eljárásváltozatok szerint a IV és VI általános képletű vegyületeket az V általános képletű vegyülettel, oldószer nélkül, vagy egy nem reakcióképes szerves oldószer, például alkohol, például etanol, izopropanol, keton, például aceton, metiletilketon, egy erősen poláris zsírsavamid vagy zsírsavnitril, például dimetilformamid, acetonitril, vagy ezek elegyének jelenlétében, előnyösen magas hőmérsékleten, előnyösen 50 C° és 200 C° közötti, vagy az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk. Emellett, ahogy az a) eljárásváltozatban megadtuk, a reakcióelegyhez előnyösen ekvivalens mennyiségű bázist, például dimetilanilint vagy etildiciklohexilammt adunk, vagy az átalakítást legalább kétszeres ekvivalens mennyiségű V általános képletű arilpiperazinnal végezzük. A c) eljárásváltozatban a VII általános képletű vegyület és a VIII általános képletű vegyület reagáltatásakor előnyösen úgy járunk el, hogy a VII általános képletű vegyület alkálifémszármazékát, előnyösen nátrium- vagy káliumsóját reagáltatjuk. A reakciót előnyösen vízmentes, nem reakcióképes oldószerben, például dimetilfoirmaimidban, dimetilszulfoxidban vagy magas forráspontú szénhidrogénben, például xiloTban vagy toluolban, a forráspontnak megfelelő hőmérsékleten végezzük. Az V általános képletű vegyület, ahol X kénatom, vagy a VIII általános képletű vegyület alkálifémszármazékká való átalakítását ismert eljárással, például alkálifémmel, alkálifémhidroxiddal, alkálifémalkoxiddal, alkálifémhidriddel vagy alkáliféimamiddal, vízmentes, nem reakcióképes oldószerben végezzük. A d) el járás változat szerint a IX általános képletű vegyületet az V általános képletű vegyülettel egy poláris oldószerben, például ketonban, mint az aceton, vagy egy erősen, poláris 5 zsírsavamidban, például dimetilformamidban, 0 C° és 150 C° közötti, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk. Amennyiben a IX és V általános képletű vegyületek reakcióját nem poláros oldó-10 szerben folytatjuk le, úgy az R4

és Y szubsztituensek jelentését figyelembevéve X és XI általános képletű vegyületeket kapunk. Az e) eljárásváltozat szerint a X altalános IS képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy előnyösen 30 C° és 120 C°, legelőnyösebben 30 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szerves oldószerben, például etanolban, előnyösen legalább ekvivalens mennyiségű hidrogénper-20 oxid jelenlétében alkálifémhidroxiddal kezeljük. Az f) eljárásváltozat szerint a XI általános képletű vegyületet oldószer nélkül, vagy egy poláros vagy nem poláros oldószer jelenlétében, 25 előnyösen 30 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen bázikus vegyület, például fém-, vagy előnyösen alkálifémhidroxid vagy alkálifémalkoholát vagy ammóniumhidroxidok, például benziltrimetilammőniumhidroxid, ammő-30 nia, vagy egy amidszármazék, például dimetilamin jelenlétében kezeljük. Ugyanakkor erősen bázikus vegyület jelenlétében a reakciót nem feltétlen szükség magasabb hőmérsékleten végezni. 35 Ismert eljárásokkal, például PjSs-dal való kezeléssel az oxocsoportot tioxocsoporttá alakíthatjuk. Ugyanakkor, megfordítva, a tioxocsoportot, szintén ismert eljárásokkal, például HgO-dal vagy AgjO-dal való kezeléssel, vagy hidrogén-40 peroxiddal lúgos p:H-értékre beállított reakcíóelegyben oxocsoporttá alakíthatjuk, A fent megadott reakciók körülményeit a reagáló molekulák szubsztituensei határozzák meg. 45 A találmány szerinti eljárás a)—f) eljárásváltozatai szerint eljárva például a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 50 2-/3-[l-(2-me!

toxifenil)-piperazinil-(4)]-propiI-amino/-3-fenil-6,7^dimetoxi-4(3H)-kinazolinon, 2-/2-i[l-(2-metoxifenil)-piperazinil-(4)]-etiltio/~4(3H)^kinazolinon, 2-/2-[l^(2-metoxifenil)-piperazmil-(4)]-etiltio/-55 -6,7^dimetoxi-4(3H)-kmazolinon, 2-/2- [ 1 -(2-etoxif enil)-piperazmil-(4)]~etiltio/-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon, 2-/3-fl-(2-metoxif'enil)-piperazinil-(4)]-propiltio/-6,7-dimetoxi~4(3H)-kinazölinon, 60 2-/3-[l-!

(3-metilfeml)-piperaziniil-(4)]-propiltio/-6,7-dimetoxi-4(i3H)-kinazolinon, 2-/3-[l-(2-metoxife;nil)-piperazinilj(4)]-propiltio/-3-butil-6,7-dimetoxi-4(3H)nkinazolinon, 2-/2-([l-fei

nil-piperazi:nil^(4)]-etilamino/-6,7-, 65 -dimetoxi~4(3H)-kinazolintion, 4