164182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

1641Ö2 9 10 zoesav, stb. használható. A találmány szerinti vegyületek optikai izomer származékai ismert eljárásokkal készíthetők, pl. 2 R : 3 R borkősavval savaddíciós sót képzünk, amelyből bázissal való regenerálás után a dextro-izomer elkülöníthető. Ha a dextro-izomer elválasztása után a maradékot 2 S : 3 S borkősavvaí kezeljük, akkor a levo-izomerhez jutunk, amely bázis alakjában ismert imádon izolálható. Az I általános képletű vegyületek figyelemreméltó gyógyászati hatással rendelkeznek. Közelebbről a vegyületek standard farmakológiai próbáknál analgetikus hatást mutatnak. Hasonlóképpen rutin biológiai próbákkal bebizonyítható, hogy az I általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatásúak. A vegyületek analgetikus hatásának kimutatására dn vivo kísérleteket végzünk, módosított D'Amour és Smith (J. Pharmacol, p. 72—74, 1941) módszerrel. 10 db egyenként 150—200 g testsúlyú hím patkányból álló csoportokat külön-külön ketrecbe helyezünk. A ketreceket úgy helyezzük el, hogy a patkány farkának hegyére erős intenzitású fénysugár essen. A fénysugár intenzitását úgy szabályozzuk, hogy normál patkányok a fénysugár behatására 3—8 mp leforgása alatt farkukat a fénysugár hatásterületéből elmozdítják. 20 perces időszakaszban 2 leolvasás átlagos értékét rögzítjük kontrollként. A patkányokat a próbához úgy választjuk ki, hogy a kontroll érték leolvasása a csoporton belül 1 mp-en belül legyen. A vizsgálandó vegyületeket perorálisan vagy intraperitoneálisan beadjuk és a reakcióidőt a gyógyszer beadása után 2 óra hosszat minden 20 percben mérjük. A gyógyszer mara-Gátlóhatás %-a = A próba olyan standard hatóanyagokkal megismételve is hatásosnak bizonyult, mint az aszpirin, fenilbutazon, hidrokortizon, indometacin és flufenaimin- és mafamamin-savak. A klinikai kísérletek is a fentieket bizonyítják. Ha az I általános képletű vegyületeket a fenti próbának vetjük alá, akkor ezek kb. 2,0—20,0 mg/kg testsúly dózisban gyulladásgátló szerként hatásosnak bizonyultak. Az I általános képletű vegyületek, ahol R1 hidrogén-hatóim, általában aktívabbak az 'irodalomban ismert vegyületeknél. Ezt ábrázolja a következő táblázat, amelyben a vegyületek analgetikus és gyulladásgátló hatása van feltüntetve. Az első három vegyület értékelése az irodaiamban megtalálható .(J. Med. Chem., 1966, 9, 864—868). A táblázat eredményei azt tanúsítják, hogy a jelen találmány eljárásával előállított vegyületek nagyobb analgetikus és/vagy gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mint az eddig ismert vegyületek. Az I általános képletű vegyületek, amelyekben R1 oxo-csoport, általádék hatását összehasonlítjuk a kontrolinál tapasztalt átlagos reakcióidőkkel és statisztikai úton értékeljük. Ha az I általános képletű vegyületeket a fenti 5 módon vizsgáljuk, akkor ezek perorális vagy intraperitoneális beadásnál kb. 3—15 mg/kg testsúly adagban analgetikus hatást fejtenek ki. A gyulladásgátló hatás farmakológiai kiértékelése céljából a vegyületeket in vivo kísérletekben vizsgáljuk, a Winter és munkatársai (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 111:544, 1962) és Buttle és mtsai {Nature, 179:629, 1957) által kidolgozott módosított módszerrel. A módszert az alábbiakban ismertetjük: Kísérleti állatként 120—160 g testsúlyú Sprague—Dawley hímpatkányokat alkalmazunk. A vizsgálandó vegyületet desztillált vizes oldat vagy szuszpenzió + 2 csepp Tween 80 alakjában 10 ml/kg testsúly dózisban adagoljuk. Minden egyes vizsgálandó vegyületet 6 patkánynak adunk be, míg a másik 6 patkánynak csak a gyógyszer vivőanyagából adunk. A gyógyszer beadását követő 1 óra eltelte után a patkány jobb hátsó mancsában ödémát váltunk ki 0,05 ml 1%-ios carrageenin sóoldat befecskendezésé'vel az alsó testszövetekbe. A befecskendezés után közvetlenül megmérjük Plethysmograph segítségével a patkánymancs térfogatát, majd a mérést 3 óra múlva megismételjük. A duzzadás térfogatát meghatározzuk a kontroll csoportnál és összehasonlítjuk a kísérleti csoporttal. Azokat a vegyületeiket tekintjük hatásosnak, amelyek a duzzadást 23%-t>an gátolják a kontrollhoz viszonyítva. A gátló hatás %-os mértékét az alábbi képlet alapján számítjuk ki: észlelt térfogat növekedése ban szintén mutatnak analgetikus és/vagy gyulladáskeltő hatást, és különösen alkalmasak arra, hogy belőlük a megfelelő vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítsuk. Ha a felsorolt vegyületeket a gyógyászatban használjuk, pl. analgetikus vagy gyulladásgátló gyógyszerek alakjában, akkor a vegyületek önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében adagolhatok. A vivőanyagok arányát az illető vegyület oldhatósága és kémiai jellege, a kiválasztott adagolási mód és a standard gyógyászati praxis határozza meg. Ha a vegyületeket pl. perorálisan, tabletta vagy vagy kapszula alakjában adagoljuk, akkor segédanyagként keményítőt, tejet, cukrot stb. használunk. A vegyületek oldatok alakjában vagy parenterálisain, pl. intramuszkuláris injekció alakjában is beadhatók. A parenterális adagolásra a steril oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, amelyek egyéb folyékony vivőanyagot, pl. kellő mennyiségű sót vagy glukózt tarkontroll állatoknál észlelt térfogat növekedése — kísérleti állatoknál észlelt térfogat növekedése kontroll állatoknál 10 15 20 25 30 35 ;rf té ál 45 50 55 60 65 5