164182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
164182 2á 24 A 14,22 g súlyú llb-etil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-8->metioxi-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on indol-csoportjában levő nitrogén metilezését 200 ml vízmentes dimetilformamidban 2,64 g kb. 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzióval és 7,81 g (3,43 ml) metiljodiddal az 5. példa szerinti módszerrel végezzük. A reakciókeveréket 1,0 ml jégecettel semlegesítjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd a nyers terméket benzolban feloldjuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott gumiszerű terméket semleges (III aktivitású) alumíniumoxidon kétszer kromatografáljuk, így 7,24 g kívánt amidot kapunk. ^max 2,96, 6,00, 6,18 fi, NMR (CDC13): ő 0,98 (triplett, J 7 cps., llb-etil-csoport metil je), 3,68 (szingulett, 11-metil), 3,85 (szingulett, 8--metoxi) ppm. Elemi analízis alapján 1 molekulasúlynyi termékben 0,8 molekulasúlynyi víz mutatható ki. 12. példa: 8-klór-l,2,5,6,ll,llb-hexahidro-ll,llb-dimetil-3H-indolizino(8,7-b]indol-3-on 500 ml etilénglikol-monobutiléter, 31,4 g 5--klór-1-metil-triptamin '(Abramovitsh, R. A. J. Chem, Soc. 1956. p. 4593) és 20,9 g levulinsav keverékét 44 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakciókeveréket az 1. példa szerint mossuk. A nyers terméket 1,1 kg semleges (III aktivitású) alumíniumoxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, és az 1:9, 1 : 4 és 1:1 éter-benzol eluátumokból gumiszerű termék alakjában 14,9 g terméket izolálunk. ^x'3 5,99 u, NMR (CDCl:í): 1,64 (szingulett, llb-metil), 3,74 (szingulett. 11-metil) ppm. 13. példa: 8-fluor-l,2,5,6,ll,llb-hexahidro-ll,llb-dimetil-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on 14,84 g 8-flúor-1.2,5,6,ll,llb-hexahidro-ll.b•-metil-3H-indolizíno[8,7-b]indol-3-on 50 ml vízmentes dimetilformamidban készített oldatát 3,27 g kb. 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzióval 1 / 2 óra hosszat keverjük és 9,64 g (4,24 ml) metiljodidot adunk hozzá. A reakciókomponenseket 2 óra hosszat keverésben tartjuk, 4 ml jégecetet adunk hozzá, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd kloroform-víz-elegyben oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószer ledesztillálása után gumiszerű terméket kapunk, amelyet semleges (III aktivitású) alumíniumoxidon kétszer kromatografálunk. A megfelelő eluátum-frakcióból 15,5 g kívánt vegyület izolálható sárga, gumiszerű termék alakjában, NMR (CDC13): 1,64 (szingulett, llb-metil), 3,75 (szingulett, 11-metil) ppm. 14. példa: 5 1,2.5,6,11,llb-hexahidro-8,ll,llb-trimetil-3H-indolizinoi[8,7-b]indol-3-on A 7,7 g súlyú 1,2,5,6,1 l,llb-hexahidro-8,llb-10 -di.metil-3H-indoliz:ino[8,7~b] indol-3-on indol--csoportjának nitrogén atomját 200 ml vízmentes dimetilformamidban 1,63 g kb. 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzióval 4,83 g metiljodid jelenlétében az 5. példa szerinti mód-15 szerrel metilezzük. A reakcióidő 2 óra, a reakciókeveréket ezután bepárlás előtt 1 ml jégecettel semlegesítjük, A bepárlási maradékot kromatografáljuk; a benzol és 1 : 9 arányú éter» -benzol eluátumokból halványbarna habszerű 20 termék alakjában 4,1 g kívánt vegyület izolálható. ^max 5,97, 12,67 IÁ, NMR (CDC13): <3 1,61 (szingulett, llb-metil), 2,45 (szingulett, 8-metil), 3.70 (szingulett, llb-metil) ppm. 25 15, példa: 2.3,6,7,12,12b-hexahidro-12,12b-dimetil-indolizi.30 no[2,3-a]kinolizin-4-'(lH)-on 14,1 g 2,3,4,6,7,12,12b-hexahidro~12b-metilindoloi[2,3-a]kinolizin-4-í(lH)-ont (Shiroyan, F R. és mtsai, Arm. Khim. Zh., 20, 649, 1967) 200 ml 35 vízmentes dimetilformamidban 3,21 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzió és 9,44 g metiljodid jelenlétében az 5, példa szerint alkilezünk, így 12,4 g kívánt amidot kapunk. Ha ebből egy 2,3 g-os részt etilacetátból átkristá-40 lyosítunk, akkor 1,45 g tiszta vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 113—114 C°. A fentiekhez hasonló módon 12,7 g 2,3,6,7,12,-12b-hexahiidr o-12b-metilindolo[ 2,3-a] kinolizin-4--(lH)-ont 200 ml vízmentes dimetilformamidban 45 2,88 g kb. 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzióval és 9,1 g etiljodiddal kezelünk 3 óra hosszat. A szilárd terméket etilacetátból átkristályosítjuk, majd 1 : 2 arányú benzol-hexán eleggyel és benzollal eluáljuk. 7,1 g 12-etil-50 -2,3,6,7,12,12b-hexahidro-12b-metilindolo[2,3-a]kinolizin-4-(lH)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 138 C°. 1,5,6,7,12,12b-hexahidro-12,12b-dimetü-pirrolo[l',2'':l,2]azepino[3,4-b]indol-3-<2H)-ont (Wawzonek, S. és Maynard, M. N. J. Org. Chem. 32. p. 3618, 1967) 13,0 g metiljodiddal alkilezünk, az alkilezésnél 4,8 g kb. 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenziót és 300 ml vízmentes dimetilformamidot használunk fel. A reakcióidő 2 óra. Az eljárást lényegében az 5. példa szerint végezzük. 12,0 g nyers terméket kapunk, 15 20 40 45 50 55 60 55 16. példa: 12
