164176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido [2,1-a] izokinolinok előállítására

7 164176 8 11. példa 2,9 g (0,02 mól) 1-amino-izokinolin és 2,6 g (0,02 mól) n-butilakrilát keverékét egy órán át melegítjük gőzfürdőn. Előbb egy homogén ol- 5 vadék keletkezik, majd mintegy húsz perc múlva az anyag kristályosodik. A nyers terméket etanolból átkristályosítva tiszta 3,4-dihidro-2-oxo-2H-pirimido[2,l-a]izokinolint kapunk, amely 209-211 C°-on olvad. 10 12. példa 1,4 g (0,01 mól) 1-amino-izokinolin és 1,8 g 15 (0,01 mól) 0-bróm-propionsavas-etilészter keverékét három órán át melegítjük gőzfürdőn. A heterogén reakcióelegyet forró etanolban oldjuk. Lehűtés után az oldatból kiválnak a nyers 3,4-dihidro-2-oxo-2H-pirimido[2,l-a]izokinolin hidrobromid kris- 20 tályai. A 190—192 C° olvadáspontú nyers terméket vizes etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ekkor tiszta 3,4-dihidro-2-oxo-2H-pirimido[2,l-a]izokinolin hidrobromidot kapunk, amely 285-290 C°-on olvad. 25 13. példa 2,2 g (0,01 mól) 3-(l,2-dihidro-l-imino-izoki- 30 nol-2-il)-propionsavat két órán át melegítjük gőzfürdőn 1,7 g (0,01 mól) p-toluolszulfonsawal. A két vegyület összeolvasztása után kapott gyantaszerű anyagot etanolban oldjuk és az oldatból kikristályosítjuk a tiszta 3,4-dihidro-2- 35 oxo-2H-pirimido[2,l-a]izokinolin-p-toluolszulfonátot. A termék olvadáspontja 180-182 C°. 14. példa 40 Tablettát készítünk az alábbi eljárással: 100 mg bázisból készített 3,4-dihidro-2-oxo-2H-pirimido[2,l-a]izokinolin hidroklorid, 25 mg 45 keményítő és 200 mg laktóz keverékét 10 mg keményítőből készített 10%-os vizes hidrolizált keményítő-oldattal granulálunk. A granulákat 50C°-on megszárítjuk és 25 mg keményítőt és 5 mg magnéziumsztearátot adunk hozzá. Az így 50 kapott keveréket tablettává sajtoljuk. 15. példa 55 Tablettát készítünk az alábbi eljárással: 100 mg bázisból előállított 2-oxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[2,l-a]izokinolin hidroklorid, 25 mg keményítő és 200 mg laktóz keverékét 60 10 mg keményítő hidrolizátumának 10%-os vizes oldatával granulálunk. A granulákat 50 C°-on megszárítjuk, majd 25 mg keményítőt és 5 mg magnéziumsztearátot adunk hozzá. Az így kapott keveréket tablettává sajtoljuk. 65 A 14. és 15. példa szerinti eljárásban a British Pharmacopea szerinti gyógyszerészeti adalékanyagokat használunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol X1 és X2 külön-külön hidrogénatomot vagy együtt egy szén-szén kötöst jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet, ahol X1 és X

2 jelentése egy III általános képletű akrilsavat alkilészterrel, ahol R 1—6 szénatomszámú alkil-csoportot jelent, reagáltatunk, vagy b)egy II általános képletű vegyületet, ahol X1 és X

2 jelentése a fenti, egy IV általános képletű j3-szubsztituált propionsavészterrel, ahol R 1-6 szénatomszámú alkil-csoportot és Z egy nukleofil atomot vagy csoportot -előnyösen halogénatomot vagy toluolszulfonil-csoportot — jelent, reagáltatunk, vagy c) egy V általános képletű vegyületet, ahol X1 és X

2 jelentése a fenti, gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy d) a VI képletű vegyületet oxidáljuk, és adott esetben a kapott pirimido[2,l-a]izokinolint egy savval, vagy az illető sav sójával savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy abban az esetben, ha a terméket savaddiciós só alakjában kapjuk, a bázist a savaddiciós só lúgos oldatából felszabadítjuk, vagy a savaddiciós sót egy más savval vagy annak sójával egy másik savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként poláros oldószert használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan III általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R primer alkil-csoportot jelent. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az akrilésztert fölöslegben alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan IV általános képletű vegyületet használunk, ahol Z bróm-, klór- vagy jódatomot jelent, és R jelentése az 1. igénypont szerinti. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan IV általános képletű vegyületet használunk, ahol R primer alkil-csoportot jelent, és Z jelentése az 1. igénypont szerinti. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat vagy a 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 4