164176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido [2,1-a] izokinolinok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VIII. 27. (WE^43) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1970. VIII. 27. (41402/70) Közzététel napja: 1973. VII. 28. Megjelent: 1975. VII. 31. 164176 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/02 / J Feltalálók: Hodson Harold Francis kutató vegyész, Hayes, Randall Anthony Winchester kutató vegyész, West Wickham, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited cég, London, Nagy-Britannia Eljárás pirimido[2,l-a]izokinolinok előállítására A találmány pirimido[2,l-a]izokinolinok előállítás eljárására és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az I általános képlettel jellemezzük, ahol X1 és X2 hidrogénatomot vagy a kettő együtt szén-szén kötést jelent. Ezek a vegyületek és savaddiciós sóik gyulladásgátló hatást fejtenek ki emlősöknél. Ezek az orálisan használható vegyületek csökkentik a gyulladást, amely patkányoknál primer és szekunder lézió kifejlődésével és az adjuváns hatásra kifejlődő artritisszel jár együtt. A találmány szerinti vegyületek különösen erősen csökkentik a szekunder lézióval kapcsolatos gyulladást. Az artritikus gyulladások kezelésére eddig kortikoszteroidokat és bizonyos fájdalomcsillapítókat használtak. A kortikoszteroidok a kezelésben hatásosnak bizonyultak, azonban nagyszámú nemkívánatos mellékhatásuk van és kóros hozzászokást okoznak. A kóros hozzászokás abban nyilvánul meg, hogy a kezelés megszüntetése után az eredeti tünetek kiújulnak és más kóros tünetek is jelentkeznek. Ilyen utólagos kóros tünetként mellékveseelégtelenséget, poliartritiszt és mély fiziológiás sokkot figyeltek meg. A kortikoszteroidos kezelés mellékhatásai a sápadtság, akné, csontritkulás, ödéma és a kóros súlygyarapodás. Az artritikus gyulladások kezelésére használt legfontosabb fájdalomcsillapítók az aszpirin, a fenilbutazon, az indometacin és más hasonló vegyületek. Ezeket a hatóanyagokat olyan nagy 5 dózisban kell alkalmazni, amely már közel esik a biztonsági határhoz. Ilyen nagy dózisszint mellett természetesen számos mellékhatás jelentkezik, sokszor súlyos következményekkel, így például gyomortáji fájdalommal, gyomorfekéllyel és vérzéssel. 10 A reumás eredetű artritisz és az artritikus gyulladás kezelésére tehát jelenleg nem ismeretes előnyösen alkalmazható csekély mellékhatású gyógyszer. A találmány szerinti eljárással előállított ve-15 gyületek gyulladásgátló hatása a bázisnak köszönhető, így a savaddiciós sók savkomponense kevéssé jelentős, ezt a gyógyászati szempontból elfogadható savak közül választjuk. A sav lehet például egy ásványi sav, így sósav vagy kénsav, 20 vagy egy erős szerves sav, például egy karbonsav. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy II általános képletű vegyület, ahol X1 és X

2 jelentése a fenti, és egy III általános képletű akrilsavas alküészter, ahol R 1-6 szén-25 atomszámú alkil-csoportot, előnyösen primer alkil-csoportot jelent, reakciója útján. A reakciót célszerűen egy oldószerben, előnyösen egy poláros oldószerben végezzük. A reagenseket ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, a III általános képletű 30 észterből azonban felesleget is vehetünk. 164176