164161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kardenolidglikozidok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG (»SZAGOS XALALMÁHYl HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 197?. IX. 11. (TO-887) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. IX. 11. (P 21 45 476.2) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VT. 30. 164161 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/02 Feltalálók: Dr. Eberlein Wolfgang vegyész, Biberach/Riss, dr. Heider Joachimi Warthausen-Oberhöfen, Német Szövetségi Köztársaság dr. Kobinger Walter farmakológus, Bécs, Ausztria, dr. Diederen Willi farmakológus, Rissegg, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Dr. Kari Thomae, GmbH cég, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új kardenolidglikozidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 3"' -helyzetben acilezett vagy 3"'-vagy 4"'-helyzetben alkilezett vagy ketálozott új 22-fluor-digoxinszármazékok előállítására. Az I általános képletben Rt vagy R2 közül az egyik hidrogénatomot és a 5 másik kevés szénatomos alkilcsoportot vagy Rr hidrogénatomot és R2

1-5 szénatomos alifás acilcsoportot jelent, vagy R, és R2

együtt C általános képletű 10 A B csoportot jelentenek - ebben a képletben A és B kevés szénatomos alkilcsoportokat vagy a közbülső szénatommal együtt egy 5-6 tagú aliciklusos 15 gyűrűt jelentenek, és közülük az egyik hidrogénatomot is jelenthet. Ezek az új vegyületek a II képletű vegyület acilezésével, alkilezésével vágy ketalizálásával állíthatók elő. 20 a) A végállású digitoxozilcsoport 3"'-helyzetű hidroxilcsoportjának acilezését a II képletű vegyületnek egy ortokarbonsavészterrel történő reagáltatásával és a képződött ciklusos 3,",4'"-ortokarbonsavészter 25 parciális savas hidrolízisével végezzük. A ciklusos ortokarbonsavészterré való átészterezésre a megfelelő alifás ortokarbonsav-trialkilésztert feleslegben alkalmazzuk savas katalizátor jelenlété- 30 ben, előnyösen iners oldószerben. Savas katalizátorként^ például erős szervetlen savakat, például sósavat vagy kénsavat, erős szerves savakat, például p-toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat vagy triklórecetsavat, Lewis-savakat, például bórtrifluorid-éterátot, vagy savas ioncserélőket is alkalmazhatunk, különösen előnyös a tetrafluorobórsav alkalmazása. Iners oldószerként például dimetilglikolt vagy tetrahidrofuránt használhatunk, különösen előnyös az N-metil-pirrolidon. A reakcióhőmérséklet 0 C° és a használt oldószer forráspontja között lehet, előnyös a szobahőmérséklet. A képződött ciklusos ortokarbonsavészter sztereospecifíkus gyűrűnyitását elkülönítése nélkül valamely 4 vagy kisebb pH-ju vizes savval iners oldószerben végezzük. Erre a célra a fentemlített oldószereket használhatjuk, és a parciális hidrolízist előnyösen úgy végezhetjük, hogy a ciklusos ortokarbonsavésztert tartalmazó reakciókeveréket a vizes savval reagáltatjuk. Gyakorlatilag kizárólag így állítjuk elő a 3'"-acüoxivegyületet. b)A II képletű vegyület alkilezését a szokásos 0-alkilezőszerekkel, előnyösen egy diazoalkánnal, diaUdlszulfáttal vagy alkilhalogeniddel végezzük. Minden esetben 3'" és 4"'-alkiléterek keveréke keletkezik, amelyet oszlopkromatografálással, vastagréteges kromatografálással vagy megfelelő oldószerkeverékben végzett többszörös megosztással választhatunk szét. Az alkilezést egy diazoalkánnal, 164161