164159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(4-bifenilil)- vajsavamidok előállítására
7 164159 8 A 667 498 számú belga szabadalmi leírás (referálja a Chem. Abst. 65, 3802d) a fenilcsoportban szubsztituálatlan, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású 4<4-bifenüil)vajsavamidot ismerteti. A találmány szerint előállítható vegyületek ezektől a vajsavamidoktól fokozott gyulladáscsökkentő hatásukban különböznek. Gyulladásgátló hatásúak továbbá a J. Med. Chem. 11, 1139-1144 (1968) közleményben leírt 4-(4-bifenilil)-3-hidroxi-vajsavamidok. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást; A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsavamid 10,35 g (0,0375 mól) 4{2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavkloridnak 40 ml acetonnal készült oldatát 10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 75 ml 30%-os, vizes ammónia-oldathoz. Ezután 15 percig keverjük a reakciókeveréket, majd 300 ml vízbe öntjük, a képződött csapadékot leszívatjuk, és vízzel alaposan mossuk. A nyers terméket feloldjuk etilacetát és éter 1:1 arányú elegyében, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot ciklohexán és benzol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 7,5 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 101°. 2. példa 4-(2'-Klór-4-bifenilil)-vajsav-etilamid 5,8 g (0,02 mól) 4-(2'-klór-4-bifenilü)-vajsavkloridnak 50 ml acetonnal készült oldatát 5—10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 50 ml 50%-os, vizes etilamin-oldathoz, majd szobahőmérsékleten még 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az oldószeres réteget vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sűrű olajat desztilláljuk (fp.0 , 3 = 215°). A kapott cím szerinti vegyület (3 g) egy idő múlva kikristályosodik. Ciklohexán és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 60—61°. 3. példa 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsav-n-butilamid 18,9 g (0,26 mól) n-butilaminnak 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához jeges hűtés közben 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavklorid toluolos oldatát csepegtetjük (készül 18 g (0,069 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilü)-vajsavból és tionilkloridból toluolban). A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után semlegesre mossuk és szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 62-63°. Kitermelés 56% (a karbonsavra számítva). 4. példa 4-(2'-Fluor-4-bifeniril)-vajsav-(3-etoxipropil)-amid 10 Készül a 3. példával analóg módon 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavkloridból [készül 18 g (0,069 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavból] és 25 ml (0,21 mól) 3-etoxi-propilaminból. Kitermelés 53%. Oils vadáspontja 38—38,5° (petroléter és éter 1:1 arányú elegyéből). 5. példa 20 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsav-dimetilamid 8,27 g (0,03 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavkloridnak 75 ml acetonnal készült oldatát szo-25 bahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 100 ml 40%-os vizes dimetilamin-oldathoz, és még 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 500 ml vizet és éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A 30 maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 3,5 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 66—69°. 35 6. példa 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsavamid 5,4 g (0,02 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-4-oxo-40 vajsavamidot 500 ml hangyasav és 50 ml toluol keverékében 20 g cinkporral 6 óra hosszat keverés közben forró vízfürdőn melegítünk. Ezután forrón leszűrjük, és a toluolos réteget elválasztjuk. A savas-vizes oldatot ezután etilacetáttal kirázzuk. 45 Az egyesített toluolos és etilacetátos oldatokat először nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot ciklohexán és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 50 2,5 g. Olvadáspontja 100°. 7. példa 55 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsavamid 5,4 g (0,02 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-4-oxovajsavamidot 80 ml jégecet és 1,5 ml perklórsav keverékében 1,5 g palládiummal báriumszulfáton 60 (5%-os) 40°-on és 5 att nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszívatjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk, nátriumhidrogénkarbonát-65 oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és az 4
