164155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pirimido [4,5-D]-piridazin-származékok előállítására
3 164155 4 Az ismert diuretikumok azonban nem tökéletesek, ezeknek egy vagy több hátránya van, így a káliumnak és nátriumnak a kiválasztását elősegítik, hosszú ideig tartó kezelésnél mellékhatásokat mutatnak (a vér glükóz-szintjét és a vér hugysav- 5 szintjét növelik) továbbá aránylag csekély diuretikus hatást és viszonylag nagy toxicitást mutatnak. A találmány célja eljárás kidolgozása új, nagyhatású diuretikum előállítására, amely a fenti 10 hátrányokkal nem rendelkezik. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű dihidro-pirimido[4,5-d]piridazin-származékok és ezek savaddiciós sói a kitűzött célnak megfelelnek. A találmány szerint előállított savaddiciós 15 sók vízben igen jól oldódnak és ezek a vizes oldatok viszonylag hosszú ideig stabilak. Ezért a találmány szerinti vegyületek injekcióoldatok alakjában nagyon előnyösen alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás az (I) általános 20 képletnek megfelelő 3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]piridazin-származékok vagy ezek 1,4-dihidro-izomerjei vagy gyógyászatilag elviselhető sói előállítására — ahol -25 Rí jelentése fenil-, klóratommal vagy metil-csoporttal szubsztituált fenil-, tienil- vagy morfolino-csoporttal szubsztituált furil-csoport, R2 jelentése piperidino-, ciklohexilamino-, anilino-, izopropilamino-, benzilamino-, morfolino- vagyt 30 metil-csoporttal szubsztituált morfolino-csoport. Az I. általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R! és R2, jelentése a fenti - 35 redukálunk, majd kívánt esetben savaddiciós sót állítunk elő, és/vagy kívánt esetben a kapott 3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]piridazin származékot vizes oldatban lúggal izomerizáljuk. 40 A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói a vegyületek addíciós sói szervetlen savakkal, így sósavval, kénsawal, salétromsavval, foszforsawal, stb. szerves savakkal, így oxálsawal, maleinsawai', almasawal, borkősawal, metánszulfon- 45 sawal, stb. Az (I) általános képletnek megfelelő tipikus vegyületek például a következők: 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino--pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenü-3,4-diWdro-5,8-bisz(benzUarnino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenil-3,4-diWdro-5,8-bisz(izopropüamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(4-klórfenil)-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(4-Wórfeml)-3,4^dihidro-5,8-dipiperidino--pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(-klórfenil)-3,4-dihidro-5,8-bisz-(benzilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2^(4-klórfenil)-3,4-dihidro-5,8-dianilino-pirimido[4,5-d]piridazin, 50 55 60 65 2<2-tienil)-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-bisz(3,5--dimetilmorfolino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-ferul-3,4-dilúdro-5,8-bisz(ciklohexilarnino)-pirimido[4,5-d] piridazin, 2-fenü-3,4-dihidro-5,8-bisz(3-metilmorfolino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-{4-klórfeml)-3,4-dihidro-5,8-bisz(3,5--dimorfolino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2<4-klórfenü)-3,4-dihidro-5,8-bisz(ciklohexilamino)-pirimidot4,5-d]piridazin, 2-(4-klórfenil)-3,4-dihidro-5,8-bisz(3-metilmorfolino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-{4-klórfeml)-3,4-dihidro-5,8-bisz(izopropUamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2<2-tienil)-3,4-dihidro-5,8-bisz(izopropüamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(2-tienü)-3,4-dimdro-5,8-bisz(benzUamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(2-tienil>3,4-dihidro-5,8-bisz(ciklohexilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenü-3,4-difádro-5,8-bisz(cikohexÜamino)-pirimido[4,5-d]piridazin és 1,4-dimdro izomerjeik. Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (II) általános képletű vegyület - ahol Rj és R2 jelentése a fenti - redukálásával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban a redukciót önmagában ismert módon a -CH=N- kettőskötésnek -CH2 -NH- kötéssé való redukálására alkalmas és szokásos eljárással végezzük. A redukciót például a következő módszerekkel végezhetjük; 1. redukálószerek alkalmazásával, így valamely fém (pl. cink, nátrium, magnézium, alumínium, ennek amalgámja, lítium, ón, vas) és valamely sav, (pl. sósav, kénsav, ecetsav), alkohol (pl. etilalkohol, metilalkohol), lúgos anyag (pl. nátriumhidroxid, folyékony ammónia) vagy víz kombinálásával: alacsony vegyértékű fémvegyületek [pl. ón(II)-klorid, vas(II)-szulfát, vas(II)-hidroxid]: oxigénfelvevő vegyületek (szulfidok, így nátriumszulfid, ammóniumszulfíd, kénhidrogén, ditionitok, így nátriumditiomt, szulfitok, így nátriumszulfit alkalmazásával), komplex fémhidridekkel (lítiumalumíniumhidrid, lítiumbórhidrid), 2. katalitikus redukcióval, vagyis hidrogéngázzal katalizátorok, így nemesfém-katalizátor (platinaoxid, palládium-szén) Raney nikkel, réz-króm-oxid jelenlétében, vagy 3. elektrolitikus redukcióval. A fenti módszerek közül főképpen az első kettő alkalmazható előnyösen. A redukció során a hidrogéngáz atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson használható. A katalitikus redukció kivitelezése során a hőmérséklet, nyomás, idő és az oldószer a redu kálandó kiindulási anyag és az alkalmazott katalizátor szerint változik, ezek a reakciókörülmények azonban nem feltétlenül kritikusak. A gyakorlatban a katalitikus redukciót előnyösen nemesfém katalizátor, így platinaoxid alkalmazásával, oldószerben, így valamely szerves 2
