164152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacilapomorfin-vegyületek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 164152 Bejelentés napja: 1972. X. 25. (SchE-414) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.X. 26. (P 21 54 162.8) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. Bejelentés napja: 1972. X. 25. (SchE-414) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.X. 26. (P 21 54 162.8) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1972. X. 25. (SchE-414) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.X. 26. (P 21 54 162.8) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. C 07 d 43/32 Bejelentés napja: 1972. X. 25. (SchE-414) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.X. 26. (P 21 54 162.8) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. t ORSZÁGOS ALALMANY HIVATAL I Bejelentés napja: 1972. X. 25. (SchE-414) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.X. 26. (P 21 54 162.8) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. Feltalálók: Dr. Seidelmann Dieter vegyész, dr. Schmiechen Ralph vegyész, dr. Horowski Reinhard orvos, dr. Kehr Wolfgang orvos, dr. Palenschat Dieter biológus, Paschelke Gert orvos, Nyugat-Berlin Tulajdonos: Schering AC, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás diacilapomorfin-vegyületek előállítására A találmány tárgya eljárás I általános képletű diacilapomorfin-vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy az apomorfin a Parkinson-kór fő szimptómáira, így a reszketésre, a merevségre 5 és a mozgástevékenység korlátozottságaira előnyös hatást gyakorol [Ann. Rep. of Med. Chem. 42, (1970)]. Hátrányos azonban az apomorfin rövid hatástartama, viszonylag nagy toxicitása és könnyen 10 oxidálható volta. Valószínű, hogy az ilyen, oxidációs folyamatok következtében enyhén színezett apomorfin-oldatoknak az oxidációs termékei az injekció beadása után komplikációkhoz, így például keringési kollapszushoz vezet. 15 A találmány feladata eljárás kidolgozása olyan vegyületek előállítására, amelyek az apomorfméhoz hasonló hatással, de hosszabb hatástartalommal és lényegesen kisebb toxicitással rendelkeznek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a diacilapo- 20 morfin-származékok, amelyek az acilgyökben legfeljebb 17 szénatomot tartalmaznak, továbbá e vegyületek sói a szükséges tulajdonságokkal rendelkeznek és a Parkinson-kór kezelésére alkalmazhatók. A diacetilapomorfint az irodalom már 25 ismertette [J. Org. Chem. 5, (1940)], de biológiai tulajdonságainak vizsgálatára nem tértek ki. A találmány tárgya eljárás az I. általános képletnek megfelelő új diacilapomorfin-származé- 30 kok és ezek fiziológiásán elviselhető savakkal képezett savaddiciós sói előállítására - ahol Rí és R2

azonos szubsztituensek, jelentésük formilgyök vagy 3-17 szénatomot tartalmazó acilgyök, — oly módon, hogy az apomorfint önmagában ismert módon acilezzük és az így kapott diacilszármazékokat adott esetben fiziológiásán elviselhető savakkal savaddiciós sókká alakítjuk. Az Rí és R2

acilgyökök azoknak a savaknak a gyökei, amelyekkel az észterezést általában végezzük. Ezek előnyösen a 3-17 szénatomot tartalmazó szerves karbonsavak gyökei. A savak lehetnek telítettek, telítetlenek, egyenes- és elágazóláncúak, egy- vagy több-bázisúak és a szokásos módon szubsztituáltak is. Szubsztituensekként például a hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkilamino-, merkapto- és szubsztituált merkaptocsoportok vagy halogénatomok jönnek számításba. Megfelelnek az alifás, cikloalifás, aromás, kevert aromás-alifás és heterociklusos savak, amelyek mindegyike a szokásos módon szubsztituálva lehet. A találmány szerinti eljáráshoz előnyösen alkalmazható savak a propionsav, vajsav, izovajsav, valériánsav, kapronsav, önantsav, hexadekánsav, piválsav, diklórecetsav, ciklopentilpropionsav, fenilecetsav, difenilecetsav, fenilpropionsav, fenoxiecet-164152