164150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bicikloalkán-származékok előállítására
3 164150 4 Ennél a hidrogénezésnél messzemenően csak olyan hidrogénezett termékek képződnek, amelyeknél a hidrogénezett kettőskötésnél belépő hidrogénatom az angularis metil-csoporthoz képest transz-helyzetben van. Az így kapott hidrogénezett termékek például sósavval dioxánban végzett melegítés hatására a megfelelő dez-A-170-hidroxi-13-alkil-9-gonén-5-on-ná alakíthatók. Ismeretes, hogy az említett dez-A-17j3-hidroxi-13-alkil-9-gonén-5-ont a megfelelő (II) általános képletű triketonból közvetlenül is elő lehet állítani. Ez egy többlépcsős szintézissel valósítható meg, amely a következők szerint folytatható le: A triketon kettőskötését hidrogénezik [ld. Zsurnal Organicseszkoj Himii, 4, (1968) 614 és Zsurnal Obscsej Himii, 40, (1970), 690]. Ennél a hidrogénezésnél egy elegyet kapnak, amelynek körülbelül 2/3 részét egy olyan vegyület képezi, amelynél a hidrogénezett kettőskötésnél belépő hidrogénatom transz-helyzetű és 1/3 része olyan, nem kívánt vegyület, amelynél a belépő hidrogénatom a metil-csoporthoz cisz-helyzetben áll. Ezt az izomer-elegyet szétválasztják és a kívánt transzvegyületet savval a megfelelő dez-A-13-alkil-9-gonén-5,17-dion-ná ciklizálják, amelynek 17-oxocsoportja például nátriumbórhidriddel a megfelelő 17j3-hidroxi-csoporttá hidrogénezhető. A képződött dez-A-17/3-hidroxi-13-alkil-9-gonén-5-onokat ismert módon farmakológiailag értékes szteroidokká, például ösztronná, ösztradiollá, 18-metil-ösztradiollá, ekvileninné, tesztoszteronná, 18-metil-tesztoszteronná, 17a-etinil-19-nortesztoszteronná vagy 17a-etinil-18-metil-19-nortesztoszteronná alakíthatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n jelentése 2, azonos módon reagáltatva a megfelelő D-homo-szteroidokat kapjuk. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási vegyületeket az A reakciómenet szerint állíthatjuk elő, ahol Rt , R 2 és na fenti jelentésűek. 1,2 mól kálium-tercier-butilátot 1 liter abszolút dimetoxietánban szuszpendálunk, és a keveréket argonatmoszférában 0C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután a keverékhez 1 mól (III) általános képletű vegyület 1 liter abszolút dimetoxietánban készült oldatát adjuk, az elegyet 20 percig 0C° hőmérsékleten keverjük, majd 1,25 mól (IV) általános képletű vegyületet adunk hozzá. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 0C° hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a képződött (V) általános képletű terméket metilénkloriddal extraháljuk, és kovasavon történő kromatografálással tisztítjuk. 1 mól (V) általános képletű vegyületet 1 liter metilénkloridban oldunk, az oldatot —10C°-ra hűtjük, majd keverés közben 530 ml 0C°-ra hűtött tömény kénsavat csepegtetünk hozzá. Ezután a reakciókeveréket további 20 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a képződött (II) általános képletű vegyületet etilacetáttal extrahaljuk, és kovasavgéllel töltött oszlopon történő kromatográfiával és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 5 1. példa: 20 g racém 7a/3-metü-4-(3'-oxo-butil)-5,6,7,7atetrahidro-indán-1,5-diont (diizopropiléterből kristályosítva olvadáspontja 92-94 C ) 200 ml metanol-10 ban és 20 ml ortohangyasav-trimetilészterben oldunk, 2,8 ml 0,5%-os metanolos p-toluolszulfonsavoldatot adunk hozzá, és 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 liter jéggel hűtött 15 telített nátriumdikarbonát-oldatba öntjük, és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket éterből átkristályosítva 20,5 g racém 7a0-metil-4<3',3'-dimetoxi-butil)-5,6,7,7a-tetrahidro-indán-l,5-2o 5-diont kapunk, olvadáspontja 97-100 C 2. példa: 25 Az J. példa szerinti körülmények mellett 15 g (+)-''aß-metil-4-(3'-oxo-butil)-5,6,7,7a-tetrahidro-indán-l,5-diont (olvadáspont 72-73,5 C°, [a]}} =+249°) metanollal, ortohangyasavtrimetilészterrel és p-toluolszulfonsawal reagáltatunk és 30 15,1 g (+>7aß-metil-4-(3 ,,3'-dimetoxi-butil)-5,6,7,7atetrahidro-indán-1,5-diont kapunk-, olvadáspont 114-123 C° (bomlás), [aß1 =+212°. 35 3. példa: Az 1. példa szerinti körülmények mellett 5g (+)-7aß-etil-4<3'-oxo-butil>5,6,7,7a-tetrahidro-indan-1,5-diont (0,1 Hgmm nyomáson 127-130 C°-on 40 forró színtelen olaj, [a]p =+174°) metanollal, ortohangyasavtrimetilészterrel és p-toluolszulfonsawal reagáltatunk, és 4,9 g (+>7aß-etil-4<3',3'-dimetoxibutil)-5,6,7,7a-tetrabidro-indán-l,5-diont kapunk; olvadáspont 88-91 C°, [a]ft =+161°. 45 4. példa: 5 g racém 7a/3-metil-4-(3'-oxo-butil)-5,6,7,7a-tet-50 rahidro-indán-1,5-diont 500 ml etilalkoholban és 5 ml ortohangyasavtrimetilészterben oldunk. A keverékhez 0,75 ml 0,5%-os etanolos p-toluolszulfonsavoldatot adunk, és 150 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 55 A reakciókeveréknek az 1. példa szerinti feldolgozása után 5,3 g racém 7a/3-metil4<3',3'-dietoxi-butil>5,6,7,7a-tetrahidro-indán-l,5-diont kapunk színtelen olaj alakjában, e24 9 = 11100, infravörös spektrumban sávok 5,78 és 6,03/i-nál. 5. példa: 8,9 g (±>8a-metil-l,2,3,4,7,8-hexahidro-naftalin-65 1,6,-diont 120 ml abszolút dimetoxietánban ol-2
