164145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált l-polifluoralkil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-tionok előállítására

3 164145 4 A kiindulási anyagként használt II általános képletű benzodiazepin-2-onokat például a 692 621 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő, ezek a legközelebbi ismert vegyületek, amelyek azonban a megfelelő 5 2,3-dihidrobenzodiazepinek oxidációjával is előállíthatók, amikor is oxidálószerként például ruténiumtetroxidot vagy krómtrioxidot használunk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 10 1. példa: 7-Klór-l-(2,2,2-trifluoretü)-l,3-dihidro-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion 15 25,0 g (0,071 mól) 7-klór-l-(2,2,2-trifluoretil> l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 250 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 17,31 g (0,078 mól) foszforpentaszulfidot. A 2Q keveréket 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilénkloriddal hígítjuk, és 375 g alumíniumoxidon szűrjük, az eluáláshoz azonos oldószert használunk. A kapott 25 szennyezett terméket 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk, és eluálószerként benzolt használunk. A tiszta terméket metilénklorid és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 8,73 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 169-170 C°. 30 2. példa: 7-Klór-l-(2,2,2-trifluoretü)-l,3-dihidro-5--(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-tion 35 1,8 g (0,005 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-o-fluorfenil-1 -(2,2,2-trifluoretil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,1 g (0,005 mól) foszforpentaszulfi- 40 dot. A keveréket 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a levegő nedvessége ellen kalciumkloriddal töltött szárítócsövet használunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, és 20 g 45 kovasavgéllel töltött oszlopon szűrjük. A szűredék bepárlása után a maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítva 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 137,5-139 C°. Hidrokloridjának olvadáspontja 120—127 C°. 50 A találmány szerinti vegyületek farmakológiai standard módszerek szerint a központi idegrendszerre hatnak, és nyugtató- és altatószerként, csillapítószerként és félelem ellenes szerként alkalmazhatók. Ezenkívül értékes görcsoldó hatásuk 55 van. A farmakológiai vizsgálatok során jelentős különbségeket állapítottunk meg nyugtató adagok és az idegrendszert befolyásoló, például ataxiát csökkentő adagok között. Laboratóriumi standard vizsgálati eljárások alap- 60 ján, például a görcsoldó hatást Everett és Richard [„Antagonism von Pentylen Tetrazole", J. Pharm, und Exp. Ther. 81, 402 (1944)] és Synward E. A. és munkatársai [„Antagonism von Maximai Electro—Sock—Induced Seizures in Mice", J. $$ Pharm, und Exp. Ther. 106, 319 (1952)] szerint, a nyugtató és altató hatást Irwin szerint [„Central Nervous System Activity and acute Toxicity", Sciense 136, 123 (1962)], és a félelmi állapotok elleni hatást Tedeschi és munkatársai [„Antagonism von Foot-Shock Induced Fighting in Mice", J. Pharm, und Exp. Ther. 125, 28 (1959)] és Randall [„Taming Activity in Monkeys", Diseases of the Nervous System, 21, 7 (I960)] szerint vizsgálva megállapítottuk, hogy félelmi állapotok kezelésénél a napi adag 0,03-3 mg/kg testsúly, előnyösen perorálisan több adagra megosztva. Görcsök ellen alkalmazva a napi adag 0,005-0,5 mg/kg testsúly, előnyösen perorálisan több adagra megosztva. Nyugtató és altatószerként való alkalmazás esetén a napi adag 0,06-2,5 mg/kg testsúly, előnyösen perorálisan egy adagban. A találmány szerinti vegyületeket magukban vagy más gyógyszerekkel együtt adhatjuk be. Minden esetben megfelelő gyógyászatüag elviselhető iners hordozóanyagot használunk. A hordozóanyagot a beadás módjának, valamint a vegyületek fizikai tulajdonságainak és az általános gyógyászati gyakorlatnak megfelelően választjuk ki. A találmány szerinti készítményeket előnyösen perorálisan adjuk be, habár parenterális vagy felületi felhasználás is lehetséges. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, elixirek, szuszpenziók stb. lehetnek. A gyógyszerkészítmények előállításához gyógyászatüag elviselhető hígítóanyagokat, például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat és arabmézgát használhatunk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tipikus tabletta és kapszula készítményeket. I. Tabletták 7-Klór-l-(2,2,2-trifluoretü)-l,3-dihidro-5-(2-fluorfenii)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont tartalmazó tabletta. Bevont tabletta mg/mag 7-klór-l-(2,2,2-trifluoretÜ)-1,3-dihidro-5-(2-fluorfenÜ)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-tion 4 tejcukor 62 dikalciumfoszfát 40 nátriumlaurilszulfát 10 polivinüpirroUdon 10 kukoricakeményítő 20 szárítás nátriumlaurilszulfát 2 magnéziumsztearát 2 tablettasúly: 150 1000 db maghoz szükséges víz mennyisége 50 ml 2