164144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-OXO-1,2-dihidro-5-azapirimidinnukleozid-vegyületek előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. III. 12. (SchE-325) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. III. 14. (P 20 12 888.5) Közzététel napja: 1973. VII. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. 164144 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/50 ^ MWÍ ^ # iilFMD Feltalálók: Dr. Vorbrüggen Helmut vegyész, dr. Niedballa Ulrich vegyész, Nyugat-Berlin Tulajdonos: Schering AG., Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás 2-oxo-l ,2-dihidro-5-azapirimidinnukleozid-vegyületek előállítására 1 2 Ismeretes, hogy az l-glikozil-5-aza-citozinok erős daganatgátló és vírusgátló hatást mutatnak [Experientia 24, 922 (1968) és Cancer Res. 28, 1995 (1968)]. Az 5-azacitidin az 1 245 384 számú NSZK 5 szabadalmi leírás szerint az alkalmazott és érzékeny 2,3,5-tri-0-acetil-/3-D-ribofuranozil-izocianátból 3 lépéssel állítható elő. Egy utóbb leközölt cikk [J. Org. Chem. 35, 491 (1970)] a szililezett 5-aza-citozin (2-oxo-4-ami- 10 nc-l,2-dilüdro-5-azapirimidin) direkt glikozidezését írja le Hilbert-Johnson-reakcióval [J. Am. Chem. Soc. 52, 4489 (1930)]. Ezzel a módszerrel azonban az 5-azacitidin igen gyenge termeléssel, a 2'-dezoxi-5-azacitidin pedig csak nyomokban 15 állítható elő. A védett nukleozidok tiszta alakban nem állíthatók elő. Ugy találtuk, hogy az 5-azauracil (2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidro-5-azapirimidin) és 5-azacitozin 2,4-bisz-O-alkil-, illetve bisz-szilil-vegyületei igen 20 könnyen és jó termelésekkel alakíthatók át a megfelelő cukorszármazékokkal a védett 5-azapirimidinnukleozidokká, ha a reakciót aprotikus Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében végezzük. Adott esetben a védett nukleozidokat elszappano- 25 sírással a szabad nukleoziddá alakíthatjuk. A találmány tárgya eszerint új eljárás az I általános képletű 2-oxo-l,2-dihidro-5-azapirimidinnukleozidok előállítására, mely képletben X aminovagy hidroxilcsoport és Z szabad vagy védett 5-7 30 szénatomos cukorgyök. Az eljárás során egy védett cukor 1-O-acil-, 1-0-alkil-, illetve 1-halogén-származékát egy II általános képletű vegyülettel, melyben D szililezett vagy alkilezett O-atom és E egy ugyanilyen formában szililezett vagy alkilezett O-atom vagy =NH-csoport, valamilyen aprotikus Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében védett Nj-nukleoziddá reagáltatjuk, és adott esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk. Z cukorgyök például a ribóz, a dezoxi-ribóz, arabinóz vagy glükóz gyöke. Célszerűen a cukor összes szabad hidroxilcsoportját védjük. Cukorvédőcsoportként elsősorban a cukorkémiában alkalmazott csoportok jönnek számításba, például az acetil-, benzoil-, p-klórbenzoil-, p-nitrobenzoil-, p-toluil- vagy benzilgyök. Ha a nukleozidokat O-acil-védett cukorcsoportokat tartalmazó végtermékként kívánjuk eltávolítani, a fenti védőcsoportokon kívül még a következő savak gyökeit vehetjük figyelembe: propionsav, kapronsav, önantsav, undecilsav, olajsav, pivalinsav, ciklopentilpropionsav, fenilecetsav, adamantánkarbonsav. A legjobb termeléseket akkor érhetjük el, ha E és D a következő jelentésűek: ha E alkilezett O-atom, D előnyösen alkilezett O-atom és ha E szililezett -NH-csoport, D előnyösen szililezett O-atom. 164144