164143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metil-5-alfa-H-androsztán-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. II. 22. (SchE-224) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1968.11.24. (Pl 668687.6) Közzététel napja: 1973. VII. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. 164143 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/00,167/12 Feltalálók: Dr. Bemdt Hans-Detlef vegyész, dr. Steinbeck Hermann vegyész, dr. Wiechert Rudolf vegyész, Nyugat-Berlin, Tulajdonos: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás 18-metü-5a-H-androsztán-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 18-metil-5a-H-androsztán-származékok előállítására. A képletben R hidrogénatomot vagy valamely 1-7 szénatomos alkánkarbonsav acilgyökét jelenti, míg az A-B csoport -CHj-CH?vagy -CH=CH- csoportot jelent. A találmány szerinti új vegyületek előállítását célszerűen a II általános képletű 18-metil-4-androsztén-3-onból kiindulva végezzük - ahol R jelentése a fenti - olyan módon, hogy a 4,5-helyzetű kettőskötést önmagában ismert módszerekkel redukáljuk, kívánt esetben ezt követően a vegyületet az 1,2-helyzetben dehidrogénezzük, és R jelentésétől függően a szabad 17-es hidroxi-csoportot acilezzük vagy egy 17-aciloxi-csoportot elszappanosítunk. A 4,5-helyzetű kettőskötés redukcióját célszerű lítiummal végezni folyékony ammóniában, mert ilyen módon a kívánt 5a-H-vegyületet maximális hozammal kapjuk. Ez azonban nem zárja ki azt, hogy a 4,5-helyzetű kettőskötés redukcióját megfelelő fémkatalizátorok, mint pl. palládium jelenlétében - ahol a katalizátor célszerűen hordozóra, így aktívszénre van lecsapva - végzett hidrogénezéssel végezzük. A kívánt esetben ezt követően 1,2-helyzetben végzett dehidrálást szintén önmagában ismert módszerekkel folytatjuk le. Egy előnyös foganatosítási mód szerint úgy járunk el, hogy először a 2-es helyzetbe halogénatomot, előnyösen brómatomot viszünk be, majd ezt követően ismert módon, pl. kalciumkarbonáttal és lítiurnbromiddal dimetilformamidban a halogénatomot halogénhidrogénként lehasítjuk. 5 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős anabolikus hatású anyagok, amelyek azzal tűnnek ki, hogy a kívánt anabolikus főhatás és a nem-kívánatos androgen mellékhatás erősen diszociálódik: ezt az alábbi táblázatban a IV és V 10 jelű, találmány szerinti vegyületeknek az ismert I, II és III jelű vegyületekhez viszonyított példáin mutatjuk be. A találmány szerinti V jelű vegyület a határozott anabolikus hatás mellett még erős androgen hatást is mutat. Az ismertetett össze-15 hasonlító vizsgálatokat a szokásos magbefúvási és Levator ani-próbával, a hatóanyagnak patkányon szubkután adagolásával végeztük. Orvosi felhasználás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan applikál-20 ható vagy fecskendezésre alkalmas készítményekként alkalmazhatjuk. Orálisan alkalmazható gyógyszerek előállításához *. a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-25 anyagokkal és ízesítőanyagokkal dolgozzuk össze, majd a kívánt felhasználási alakká, pl. tablettákká, drazsékká, porokká, kapszulákká stb. alakítjuk ezeket. A befecskendezhető készítmények előállítása 30 úgy történik, hogy a hatóanyagot a gyógyszer-164143