164129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa...[3-DI-(rövidszénláncú)-alkilamino-1-propinil] 17béta-hidroxi ösztránok előállítására
3 164129 4 vagy p-dioxán, előnyösen p-dioxánban végezhetjük. A reakcióhőmérséklet előnyösen 20 és 80 C°, célszerűen 20 és 30 C° között van. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük és 5 tisztithatjuk, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek [L.Fieser/M. Fieser: Steroide, 1961] és a III 10 általános képletű aminometanolok ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek előállítását már a 15 3 522 243 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetett, de a találmány szerinti eljárással ellentétben védőcsoport alkalmazását igénylő Grignard-reakcióval. Az előállított szteroidoknak különösen kardio- 20 vaszkuláris hatásuk van, és így a szívkoszorúerek tágítására, és a szívritmus lassítására használhatók. Ezenkívül a vegyületek egy része közbülső termékként is alkalmazhatók. A példákban leírt előállítási kísérletekben a 25 kitermelés 80 és 100% között változott. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg, és szobahőmérséklet alatt 20 és 30 C° közötti hőmérsékletét értünk, ha más nincs 30 megadva. 1. példa 35 17a-(3-Dimetilamino-l-propinil)--ösztra-4-én-l 7-ol-3-on 1 g 17a-etinil-19-nor-tesztoszteront feloldunk 10 ml p-dioxánban, és a kapott oldathoz 150 mg 40 réz(I)kloridot adunk. A kapott szuszpenziót ezután 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Végül hozzáadunk 1,5 ml dimetilaminometanolt és a reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 90 ml víz hozzáadása után 3 ízben 45 20—20 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot aceton és hexán 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 17a-(3-dimetilami- 50 no-l-propinü)-ösztr-4-én-17-ol-3-ont kapunk. Olvadáspontja 121-123 C°. 2. példa 55 17a-(3-dimetilamino-1 -propinil)-ösztra-4,9(10)-dien-17|3-ol-3-on 3 g 17a-etmilösztra-4,9-dien-170-ol-3-ont felöl- 60 dunk 30 ml p-dioxánban, és a kapott oldathoz 300 mg réz(I)kloridot adunk. A kapott szuszpenziót 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 4 ml dimetilaminometanolt, és a keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. 65 250 ml víz hozzáadása után 3 ízben 50—50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot aceton és hexán 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 17a-(3-dimetüamino-l-propinil)-ösztra-4,9(lO)-dien-170-ol-3-ont kapunk. Olvadáspontja 150-152 C°. 3. példa 17a-(3-Dimetilamino-1 -propinil)-ösztra-4,9(10)-dién-3|3,l 7/3-dioI 25 g 17a-etinil-ösztra-4) 9-dién-3,17j3-diolt feloldunk 280 ml p-dioxánban, és a kapott oldathoz hozzáadunk 2,5 g réz(I)kloridot. A kapott szuszpenziót 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 37 ml dimetilaminometanolt, és a • reakciókeveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Egy liter víz hozzáadása után 3 ízben 300-300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot aceton és hexán 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 17a-(3-dimetilamino-1 -propinil)-ösztra-4,9( 10)-dién-3|3,17a-diolt kapunk. Olvadáspontja 150-155 C°. 4. példa 17a-(3-Dimetilamino-1 -propinil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17j3-diol-3-acetát 4,5 g 3-acetoxi-17a-etinilösztra-l,3,5(10)-trién-17/3-olt feloldunk 45 ml p-dioxánban, és a kapott oldathoz réz(I)kloridot adunk. A képződött szuszpenziót 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 5,5 ml dimetilaminometanolt és a reakciókeveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. 300 ml víz hozzáadása után 3 ízben 50-50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A kapott maradékot aceton és hexán 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 17a-(3-dimetilamino-l-propinil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,170-diol-3-acetatot kapunk. Olvadáspontja 122-123 C°. 5. példa 17a-(3-Dimetilamino-1 -propinil)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17j3-diol 1 g 17a-etinilösztradiolt feloldunk 10 ml p-dioxánban, és a kapott oldathoz 100 mg réz(I)kloridot adunk. A képződött szuszpenziót 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1,25 ml dimetilaminometanolt, és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük. 15 perc múlva kristályok válnak ki. A reakciókeveréket 25 ml vízzel felhígítjuk, és a kivált kristályokat leszűrjük, 2
