164127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált ftálimidinek előállítására

7 164127 8 képletű vegyületek alkálifémsóit vagy Ib általános képletű vegyületek savaddiciós sóit —ez utóbbi képletben Z' amino- vagy dialkilaminoetilaminocsoportot jelent - gyógyszerészetileg elviselhető hordozókkal vagy higítószerekkel együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Egyik előnyös gyógyszerkészítmény a hatóanyagot tartalmazó kapszula. A következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 3-terc-Butil-3-hidroxi-2-metilftálimidin Egy keverővel, csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel és gázbevezetőcsővel ellátott lombikba nitrogén átvezetése közben, szobahőmérsékleten betöltjük 15,2 g (1,108 mól) N-metil-benzamid 150 nil vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióedényt jégfürdőben 5°-os belső hőmérsékletre hűtjük. Ezután keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 152 ml (0,24 mól) 1,6 mólos hexános n-butillítium oldatot, miközben a hőmérsékletet 8° alatt tartjuk. A keletkezett vörös dilítiumsót 5° -on még 1 órán át keverjük, majd — 50°-ra hűtjük. A hideg oldathoz 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 12,9g (0,108 mól) trimetilacetilklorid (pivaloilklorid) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnak készült oldatát, miközben a hőmérsékletet -60 és -40° között tartjuk. A kapott oldatot 2 órán át —50°-on keverjük, majd 0°-ra melegítjük. A kapott adduktumot 100 ml telített vizes ammóniumklorid oldattal kezeljük, miközben a hőmérsékletet 10° alatt tartjuk. A kapott fázisokat elválasztjuk, a tetrahidrofurános fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat hideg éterrel eldörzsöljük. Ekkor 3-terc-butil-3-hidroxi-2-metilftálimidint kapjuk. Olvadáspontja 166,8-167°. 2. példa: Az 1. példa szerint eljárva, de az ott kiindulási anyagként használt N-metilbenzamid helyett a) N-metil-4-metoxibenzamidot, b) 4-klór-N-metilbenzamidot, c) 6-klór-N-metilbenzamidot, d) N-fenilbenzamidot, e) 4-fluor-N-metilbenzamidot, f) N-metil-4-fenilbenzamidot, g) 4-dimetilamino-N-metilbenzamidot, h) 5-metoxi-N-metilbenzamidot, i) N,4-dimetilbenzamidot, j) 4,5-diklór-N-metilbenzamidot, k) 4-terc-butü-N-metilbenzamidot, 1) 4-etil-N-metilbenzamidot, m) 6-klór-N-metilbenzamidot, vagy n) 3,4-dimetoxi-N-metilbenzamidot használva a következő vegyületeket kapjuk: a) 3-terc-butil-3-hidroxi-5-metoxi-2--metilftálimidin, op. 165-166,5°: b) 3-terc-butil-5-klór-3-hidroxi-2--metilftálimidin, op. 192°: 5 c) 3-terc-butil-7-klór-3-hidroxi-2--metilftálimidin, op. 202,5-203,5°: d) 3-terc-butil-3-hidroxi-2-fenilftálimidin, op. 165-165,5°: e) 3-terc-butil-5-fluor-3-hidroxi-2-10 -metilftálimidin, op. 165-167°: f) 3-terc-butil-3-hidroxi-2-metil-5--fenilftálimidin, op. 202-203°: g) 3-terc>butU-5-dirnetilamino-3-hidroxi-2--metilftálimidin, op. 178-183°: 15 h) 3-terc-butil-3-hidroxi-6-metoxi-2--metilftálimidin, op. 140,5-141,5°: i) 3-terc-butil-2,5-dimetil-3-hidroxiftálimidin, op. 167-169°: j) 3-terc-butil-5,6-diklór-3-hidroxi-2-20 -metilftálimidin, op. 195,5-196,5°: k) 3,5-bisz-(terc-butil)-3-hidroxi-2--metilftáUmidin, op. 182,5-183,5°: 1) 3-terc-butil-5-etil-3-hidroxi-2--metilftálimidin, op. 136-137°: 25 m) 3-terc-butil-5-klór-2-etil-3-hidroxiftálimidin, op. 144-145°: n) 3-terc-butil-4,5-dimetoxi-3-hidroxi-2--metilftálimidin, op. 150-151,5°. 3. példa: Az 1. példa szerint eljárva, de az ott használt trimetilacetilklorid helyett 35 a) 2,2-pentametilénpropanoilkloridot vagy b) 2,2-hexametilénpropanoilkloridot használva a következő vegyületekhez jutunk: 40 a) 3-[ 1 ,l-(ciklopentametilén)-etil]-3--hidroxi-2-metilftálimidin, op. 145,5-146,5°, b) 3-[l,l<ciklohexametilén)-etil]-3--hidroxi-2-metilftálimidin, op. 145,8-146,5°. 45 Az 1. példa szerint eljárva, de az ott használt N-metilbenzamidot 4-klór-N-metilbenzamiddal és a trimetilacetilkloridot b) 2,2-dimetil-4-pentoilkloriddal vagy 50 c) metakriloilkloriddal helyettesítve a következő vegyületekhez jutunk: b) 3-(l,l-dimetü-3-butenil)-5-klór-3-55 -hidroxi-2-metilftálimidin, op. 138-140°, c) 3-hidroxi-3-izopropenil-5-klór-2--metilftáUmidin, op. 175-177°. 60 4. példa: 3-terc-Butü-5-klór-3-hidroxi-2-fenilftálimidin Keverővel, csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató 65 hűtővel és gázbevezetőcsővel ellátott lombikba 4