164117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (delta)-eburnamonin előállítására

5 164117 6 számított: N% 11,5 talált: N%11,4 B. lépés: l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorát 10 g N-[ß-(3'-indolii)-etil]-2-oxo-piperidint beadagolunk 10 ml dimetilanilinba, majd az elegyhez +10 C° hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 20 ml foszforoxikloridot. Az elegyet 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában keverjük, részletekben 60 ml acetont adunk hozzá, majd cseppenként keverés közben 20 ml 55 Bé°-os perklórsavat tartalmazó 750 ml vízbe öntjük. A vizet az adagolás közben jéggel hűtjük: az adagolás befejeztével az elegyet 30 percen keresztül 0 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, ismét leszívatjuk, végül vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 13 g l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo [2,3-a]kinolizinium-perklorátot kapunk, op.: 228 C°. Az olvadáspont megegyezik a Wenkert és munkatársai által megadott értékkel [J. Am. Chem. Soc. 84 4914 (1962)]. C. lépés: 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 13 g l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátot beadagolunk 130 ml víz és 130 ml etanol elegyébe. Az elegyet 10 C°-ra hűtjük, majd nitrogén atmoszférában, keverés közben, 5 perc alatt 130 ml 22 Bé°-os ammóniumhidroxid- oldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-5 C°-ra hűtjük és 10-15 perc alatt 1,3 liter jéggel hűtött vizet adunk hozzá. A keverés közben az elegyet fénytől óvjuk. Az elegyet fénytől elzárva 1 órán keresztül 0 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 8,9 g 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. A termék megegyezik a Dolby és munkatársai által leírt anyaggal [J. Org. Chem. 32 1391 (1967)]. D. lépés: l-benzoiloxi-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3-a]kinolizin 1,4 g hidrokinont beadagolunk 160 ml dioxánba, majd a teljes oldódás után az oldathoz keverés közben egyszerre hozzáadunk 14,4 g 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint. Az elegyet 20 C° hőmérsékleten tartva ezután 1 óra alatt 18,24 g dibenzoilperoxid 160 ml dioxánban készült oldatát adjuk az elegyhez, majd a keverést 30 percen keresztül 25 C°-on folytatjuk. Ezután az elegyet 160 ml 22 Bé°-os ammóniumhidroxid-oldatot tartalmazó 4 liter jéggel hűtött vízbe öntjük, 2 órán keresztül 0 C°-on állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 16,9 g 1-benzoiloxi-2,3,4,6,7,12- hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Elemzés a C22H20N2O2 képlet alapján (M = 344,416): E. lépés: etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-E-oktahidroindolo[2,3-a]-kinolizilidén-acetát 0,576 g vazelinolajban készített 50%-os nátrium-5 hidrid-diszperziót beadagolunk 24 ml dime toxi-1,2-etánba, az elegyet +15 C°-ra hűtjük és 30 perc alatt 2,688 g trietil-foszfonacetát 6 ml dimetoxi-1,2-etánbna készült oldatát adjuk hozzá (a trietilfoszfonacetátot a Beilstein 4, II kötet 976. oldalán 10 található eljárás szerint állítottuk elő). Az elegyet az adagolás után hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percen keresztül keverjük. Ezután ismét 0-5 C°-ra hűtjük le, 1,36 g 1 -benzoiloxi-2,3,4,6,7,12- hexahidro-indolo[2,3-a]ki-15 nolizint adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 1 órán keresztül 20—25 C°-on keverjük. Ezután ismét 40—45 C°-ra melegítjük és nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Végül 0—5. C°-ra hűtjük, 20 4 ml jegesvizet adunk hozzá, vízbe öntjük, diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott 2,2 g gyantaszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer-25 ként 65:30:5 arányú kloroform- etilacetát-etanol elegyet alkalmazva. Ilyen módon 205 mg etill,2,3,4,6,7,12,12b-E-oktahidro- indolo[2,3-a]kinolizilidén-acetátot kapunk. Az éterből átkristályosított termék olvadáspontja 158-160 C°. 30 F. lépés: (±)eburnamonin 4,30 ml 0,95 mól/liter töménységű tetrahidrofurános etilmagnéziumbromid-oldatot nitrogén at-35 moszférában, 25 C°-on 20 mg rézkloriddal elegyítünk, az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd -10 C°-ra hűtjük és 15 perc alatt 412 mg etil-1,2,3,4,6,7,12,12b- E-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizilidén-acetát 4 ml tetrahidrofuránban 40 készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül -10 C°-on, 30 percen keresztül 0 C°-on állni hagyjuk, majd 500 mg ammóniumklorid 20 ml vízben készült oldatába öntjük, az elegyet keverjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. A 43 szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kapott párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 60:30:10 arányú kloroform-etilacetát-etanol elegyet alkalmazva. Ilyen módon 140 mg terméket 50 állíthatunk elő, amelyet tiszta alkoholban történő digerálással tisztíthatunk. Szárítás után 120 mg tiszta racém eburnamonint kapunk, olvadáspont: 204 C°. A vegyület megegyezik a Bartlett és munkatársai által előállított termékkel [J. Am. 55 Chem. Soc. 82 5,941 (I960)]. Szabadalmi igénypont: 60 Eljárás (±)-eburnamonin előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (I) általános képletű alkil-5-halogeno-65 valerátot — ahol 3