164091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil (piperazinoalkil)-pirazol-származékok előállítására
5 164091 6 tekintetbe: szénsav-származékokként elsősorban klórhangyasav-észterek alkalmazhatók. A (VI) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagokként elsősorban a 3-klórmetil-, 3-(l-klóretil)-, 3-(2-klóretil>, 3-(3-klórpropil> vagy 5 3-(4-klórbutil)-pirazol l-acil-5-metil-származékai, az 5-klórmetil-, 5-(l-klóretil)-, 5-(2-klóretil)-, 5-(3-klórpropil)- vagy 5-(4-klórbutil)-pirazol l-acil-3-metil-származékai, valamint a megfelelő 3-brómalkil-, 3-jódalkil-, 5-brómalkil- vagy 5-jódalkil-vegyüle- 10 tek és a megfelelő l-acil-5-metil-3-hidroxi-alkil-, illetőleg l-acü-3-metil-5-hidroxialkil-pirazolok észterei, különösen metán- és p-toluolszulfonátjai jöhetnek tekintetbe. A (VI) általános képletű vegyületek vagy már 15 ismert vegyületek vagy pedig az ismertekhez hasonló módon könnyen előállíthatók. így pl. az S-metil-pirazol-3-karbonsav-észterek katalitikusan vagy lítiumaluminiumhidriddel 3-hidroximetil-5-metil-pirazoüá redukálhatok. A 2-hidroxi-5-metil-4- 20 piron hidrazinnal 5-metil-pirazol-3-ecetsav-hidraziddá alakitható és ebből alkoholízissel a megfelelő észtert, majd ennek redukálása útján 3-(2-hidroxietil)-5-metil-pirazolt kapunk. A 3-(3-hidroxipropiT> illetőleg 3-(4-hidroxibutil)-5-metil-pirazol -X he- 25 lyén hidroxil-csoportot, A helyén pedig —C3H 6 vagy -C4 H 8 - csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek - olymódon állíthatók elő, hogy R-CO-CH3 általános képletű karbonilvegyületeket — ahol R jelentése a fentivel egyező — 30 7-butirolaktonnal illetőleg S-valerolaktónnal való kondenzáció útján a megfelelő 2-hidroxi-2-acilmetiltetrahidrofurán illetőleg -pirán vegyületté alakítunk, majd ezeket hidrazinnal reagáltatjuk. A megfelelő halogénvegyületek -tehát az X helyén klór-, 35 bróm-, vagy jódatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek — az így előállított alkoholokból pl. tionilkloriddal, bróm- vagy jódhidrogénsavval való reagáltatás útján képezhetők: a megfelelő acilátokat és szulfonsavésztereket a szokásos 40 észterezési módszerekkel, pl. savanhidridekkel vagy savhalogenidekkel, mint ecetsavanhidriddel, metánvagy p-toluolszulfonilkloriddal való reagáltatás útján állítjuk elő. Az így kapott vegyületek acilezése útján jutunk végül a (VI) általános képletű 45 kiinduló vegyületekhez. A (VII) általános képletű vegyületek közül elsősorban az alábbi piperazinszármazékok alkalmazhatók előnyösen: N-fenil-, N-o-tolil-, N-m-tolil-, N-p-tolil-, N-p-etilfenil-, N-o-metoxifenil-, N-m-met- 50 oxifenil-, N-p-metoxifenil-, N-o-trifluormetilfenil-, N - m-1 r i fi uormetilfenil-, N-p-trifluormetilfenil-, N-o-fluorfenil-, N-m-fluorfenil-, N-p-fluorfenil-, N-oklórfenil-, N-m-klórfenil-, N-p-klórfenil-, N-o-brómfenil-, N-m-brómfenil-, N-p-brómfenil-, N-o-jódfenil-, 55 N-m-jódfenil- és N-p-jódfenil-piperazin. A (VII) általános képletű piperazin-származékok vagy már ismert vegyületek, vagy pedig könnyen előállíthatók valamely Ar-NH2 általános képletű $Q amin — ahol Ar jelentése a fenti meghatározás szerintivel egyező — dietanolaminnal, morfolinnal vagy bisz-(2-klóretil)-aminnal való reagáltatása útján, vagy pedig piperazinből Ar-X általános képletű halogenidekkel •— ahol Ar és X jelentése a 55 fentivel egyező — különösen a megfelelő bromidokkal való reagáltatás útján. Az alábbiakban említett „szokásos oldószer" alatt valamely, az illető reakció céljaira alkalmas és a reakció szempontjából közömbös oldószert értünk: az ilyen oldószerek példáiként elsősorban a víz, továbbá szénhidrogének, mint heptán, ciklohexán, benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, etilénklorid, hexaklórbutadién vagy klórbenzol, alkoholok, mint metanol, etanol, etilénglikol-monoetiléter vagy terc-butilalkohol, éterek, mint dietiléter, etilénglikol-dimetiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, mint aceton, butanon vagy acetofenon, észterek, mint etilacetát, aprotikus-dipoláros oldószerek, mint dimetilformamid, acetonitril, dimetilszulfoxid, tetrametilkarbamid, tetrahidrotiofén-1,1 -dioxid, propilénkarbonát vagy hexametil-foszforsavtriamid, vagy az említett oldószerek elegyei értendők. A „bázisos katalizátorok" vagy „savmegkötőszerek" alatt az alábbiakban bázisok vagy bázisos sók értendők: ezek elsősorban hidroxidok, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kalciumhidroxid vagy báriumhidroxid, karbonátok, mint nátriumkarbonát, káliumhidrogénkarbonát vagy kalciumkarbonát, acetátok, mint nátriumacetát, továbbá szerves bázisok, mint trietilamin, dimetilanilin, piridin vagy kinolin lehetnek. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását előnyösen valamely szokásos oldószerben végezzük. Dolgozhatunk ennek során katalizátor, különösen savas katalizátor, pl. valamely ásványi sav, mint sósav vagy kénsav, valamely Lewis-sav, mint bórtrifluorid vagy alumíniumklorid, vagy pedig valamely szerves sav, mint p-toluolszulfonsav, ecetsav vagy trifluorecetsav jelenlétében is* A reakcióhőmérséklet általában -10 C° és 120C° között, előnyösen 0 C° és 100 C° között, különösen pedig az alkalmazott oldószer forráspontjánál lehet. A (IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű savval vagy ennek funkcionális származékával az (I) általános képletű vegyületté történő acilezését az irodalomban ismertetett módszerekkel, az alkalmazott acilezőszertől függően különféleképpen megválasztható reakciókörülmények között végezhetjük. Ha acilezőszerként valamely acilhalogenidet, előnyösen acilkloridot vagy acilbromidot alkalmazunk, akkor előnyösen oldatban vagy szuszpenzióban dolgozunk. Valamely szokásos, az alkalmazott acilezőszerrel szemben közömbös oldószert alkalmazunk, általában valamely bázisos katalizátor jelenlétében. A reakcióhőmérséklet -20 C° és +100 C° között, előnyösen -5 C° és +40 C° között lehet. Különösen előnyös, ha vízmentes körülmények között dolgozunk és az acilhalogenidet pl. 0 C° hőmérsékleten csepegtetjük a pirazol-származék piridinnel készített vízmentes oldatához. A reakcióidő 1 óra és 4 óra között változhat. Ha acilezőszerként valamely savanhidridet alkalmazzuk, akkor legtöbbnyire a fent említett reakciókörülmények között dolgozhatunk. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy a pirazolszármazék hidrokloridját, a számított mennyiségű 3
