164074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dimetil-4-dimetilamino-1)fenil-3-pirazolin-5-on (aminopyrin)-hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3 164074 4 nofenazonnal kombinálva reumás jellegű megbetegedések kezelésénél széleskörű felhasználásra került. Az elismert gyógyászati hatást azonban a viszonylag nagymértékű mellékhatások ellensúlyozzák, ezek közül a szakirodalomban többek között a fehérvérsejt vérképre való hatást, thrombocytopeniat, a belső szervek vérzését, főként gyomorvérzéseket, valamint allergiás reakciókat sorolnak fel. Gyakran előfordul konyhasó- és ezzel összefüggésben víz-retenciózis, amely olyan jelentős mértékben jelentkezhet, hogy manifeszt-ödéma képződik. A hatóanyag tartózkodási ideje a vérben (melynek mértékeként az un. felezési idő szolgál) viszonylag magas. Az 1 492 204 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali leírás szerint javasolták etiléndiamin, dietanolamin vagy dimetiletanolamin oldásközvetítőként való felhasználását monofenilbutazonhoz [amelyet a WHO szerint Mofebutazonok-nak neveznek, kémiai neve l-fenil-4-(n-bütil)-3,5-dioxopirazolidin], és/vagy dimetilaminofenazonhoz. Az utóbbi leírás szerint monofenilbutazonból 5 vagy 10%-os oldatok állíthatók elő, amelyek 5% monofenilbutazon mellett adott esetben legfeljebb 6,25% dimetilaminofenazont tartalmazhatnak. Ez a koncentrációnövekedés a dimetilaminofenazon kb. 5,5%-os normál oldhatóságához képest viszonylag jelentéktelen eredmény. Az amin-tartalmú oldatoknak az a hátránya továbbá, hogy elbomlanak és rövid ideig tarthatók, amely már az erős sárgás elszíneződésről is észrevehető. Dimetilaminofenazont és adott esetben más hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények nagykoncentrációjú vizes oldatban történő előállítására vonatkozó kutatásaink során azt találtuk, hogy oldásközvetítő szerként az l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin alkálifémsói kiemelkedő mértékben alkalmasak. A találmány tárgyát képező gyógyászati készítmény dimetilaminofenazon és adott esetben más hatóanyagok nagykoncentrációjú vizes oldata és azzal jellemezhető, hogy a dimetilaminofenazont előnyösen 10—20% koncentrációban tartalmazza és adott esetben más hatóanyagokat, pl. Lidocaint (a-dietilamino-2,6-dimetilacetanilid) és Dexamethasont (9a-fluor-16a-metil-prednisolon) is tartalmaz az l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin valamely alkáliférhsójának jelenlétében. A megadott hatóanyagok ismertek és önmagában ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmény előnyös kiviteli alakja az í-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin alkálifémsójaként a nátriumsót tartalmazza. A találmány szerinti gyógyászati készítmény egyik előnyös kiviteli alakja 4:1—4:3 arányban tartalmazza az l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin alkálifémsóját és a dimetilaminofenazont. A találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy dimetilaminofenazont, előnyösen 10—20%-os koncentrációban és adott esetben további hatóanyagokat, mint pl. Lidocaint (a-dietilamino-2,6-dimetilacetanilid) és Dexamethasont (9a-fluor-16ametil-prednisolon) olyan vizes közegbe viszünk be, amely oldásközvetítőként az l-fenÜ-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin valamely alkálifémsóját tartalmazza. Előnyöseri az alkálifémsót, különösen az l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin nátriumsóját, a dimetilaminofenazon és adott esetben a további 5 hatóanyagok oldási folyamatával egyidejűleg in situ állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy vizes közegben l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazoli-10 dinhez ekvivalens mennyiségű alkálifémhidroxidot, főként nátriumhidroxidot, adunk és ehhez az oldathoz adjuk a dimetilaminofenazont, mimellett az l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin alkálifémsójának, főként nátriumsójának részarányát a 15 dimetilaminofenazonhoz 4:1-4:3 értékre állítjuk be. Az l-fenil-4-(n-butil)-3,5-dioxo-pirazolidin-nátriumot és a dimetilaminofenazont tartalmazó oldatok azzal az előnyös tulajdonsággal rendelkeznek 20 továbbá, hogy az egyébként nem vízoldható, terápiás szempontból értékes anyagokat, mint pl. a már említett Lidocain-bázist (a-dietilamino-2,6-dimetilacetanilidet) és Dexamethasont (9a-fluor-16a-metil-prednisolon) is oldani képesek. 25 A találmány szerinti oldatok sterilizálhatok és így injekciós célokra felhasználhatók. Értékes gyógyszereket képviselnek, amelyeknek biztos hatásuk van a súlyostól a legsúlyosabbig terjedő reumás megbetegedések gyógykezelésénél is. Ezáltal 30 gyógyászati hatásosság szempontjából a találmány szerinti kombinációs készítmény semmiképpen sem gyengébb, mint a bevezető részben ismertetett, főként difenilbutazon-bázisú ismert kombinációk. Az ismert kombinációk mellékhatása, amely a 35 szakirodalomban az esetek 20—40%-ában előfordul, a találmány szerinti kombinációk alkalmazása esetén a gyakorlatban teljesen kiküszöbölhető. A jó elviselhetőség nem utolsósorban szorosan összefügg azzal, hogy a monofenilbutazon vérben való 40 koncentrációjának felezési ideje (amely a legegyszerűbb mérőszáma a gyógyszer szervezetben való tartózkodási idejének) csak feleakkora, mint a difenilbutazonnak. Ez más szavakkal annyit jelent, hogy a difenilbutazonnál a folyamatosan beadott 45 dózisok kumulatív hatást fejtenek ki, amely ismert módon az elviselhetetlenségi jelenségek széles skáláján mutatkozik: ugyanez a hatás azonban nem jelentkezik a gyorsabban lebomlott, illetőleg eltávozott monofenilbutazonnál. 50 A difenilbutazon-hatóanyagról ismeretes, hogy konyhasó- és víz-retenciós hatásánál fogva vérnyomásnövelő hatást is kifejt. Klinikai körülmények között végzett összehasonlító kísérletekkel ki lehetett mutatni, hogy a monofenilbutazon ezektől 55 a mellékhatásoktól is mentes. Nem utolsó sorban hangsúlyozni kívánjuk azt, hogy a találmány szerinti készítmény mentes attól a mellékhatástól, hogy gyomorfekélyt okozzon. Hasonló összetételű gyógyszerkészítményekkel, 60 amelyek azonos mennyiségű Dexamethason mellett monofonilbutazon-nátrium helyett difenilbutazonnátriumot tartalmaznak, kiterjedt állatkísérletek tanúsága szerint ez a jelenség kísérleti úton bizonyítható. Ugyanakkor kimutatható volt, hogy 65 az utóbbi, tehát a nem találmány szerinti 2