164073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirogénmentes plazmapótló előállítására - hidroxietilkeményítő alapú km
5 164073 6 tényezőket kell tisztázni hidroxietilezett készítményeknek ipari előállítására. Nevezetesen 200 000-300 000 molekulasúlyú nyersanyag molekulasúlyát a kívánt molekulasúlyra kell csökkenteni, és a kolloid anyagok és a pirogének okozta zavarosságot teljesen meg kell szüntetni. Sikerült elérni, hogy a kívánt állandó kis molekulasúlyú hidroxietilkeményítő előállítható nagy molekulasúlyú hidroxietilkeményítőnek híg oldatban híg savval való kezelésével, és a fehér zavarosság is eltávolítható ezzel a kezeléssel, miként az kitűnik a példákból. Azonkívül, ha a hidroxietilkeményítőt pirogén anyag szennyezi, akkor az könnyen eltávolítható a 609 559 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módon. Ezekkel a kezelésekkel sikerül a műszaki problémákat megoldani. Ideális plazmapótló előállítására klinikai célra a következő vizsgálatokat végeztük el: vörös vérsejtekkel szemben való hatás, vérnyomást fenntartó képesség, acidózis elkerülése és gyors eltűnés a szövetekből, ha intravénás infúziót nagy mennyiségben hajtunk végre. A következő d)-i) vizsgálatokból kitűnik, hogy a 7. példában leírt módon készült hidroxietilkeményítő-készítmény a legelőnyösebb. d) Az akut toxicitás csökkenése Az 1. táblázatban összehasonlító adatokat közlünk a 7. példában leírt hidroxietilkeményítő-5 készítményről, savval nem kezelt 6%-os izotónikus hidroxietilkeményítő-oldatról (SF értéke: 0,54, [T?]: 0,300) és 75 000 molekulasúlyú dextránról. Az eredményekből kitűnik, hogy a hidroxietilkeményítő-készítmény az akut toxicitás csökkenése miatt 10 fokozottan biztonságos. e) Morfológiai hatás vörös vértestekre Különféle plazmapótlók hatását vizsgáltuk a 15 plazmapótlóval inkubált házinyúl (6. ábra) és emberi (7. ábra) vértestekre. Fiziológiás sóoldat (A képek) és a 7. példa szerinti hidroxietilkeményítőkészítmény (B képek) nem gyakoroltak észrevehető morfológiai hatást a vörös vértestekre. Kismolekula-20 súlyú dextrán (C képek, molekulasúlya: 45 000) és klinikai dextrán (D képek, molekulasúlya: 70 000) házinyulak vörös vértesteit inkubálás után agglutinálta. Egyes módosított zselatinkészítmények [Hasmagel (E gépek), Gelofusine (F kép)] hatnak 25 legkárosabban a vörös vértestekre. 1. táblázat LD50 értékek (ml/kg) intravénás beadás esetén 7. példa szerinti ^T^^TSTM,?'55 ' Dextrán Állat Nem készítmény TMle k«^^ 23 , 0 000 > molekulasúly (Hespander) 6%-os oldat fiziológiás ?f . ^ házinyúl hím 416 nőstény 419 egér hím 360 nőstény — egér hím >600 nőstény >600 patkány hím 262 nőstény 193 225 230 210 216 >450 >450 323 208 202 136 125 f) Vérző kutya vérnyomását fenntartó hatás Amikor érzéstelenített kutyától percenként 10 ml, összesen 30 ml/kg vért vettünk, és azonnal beadtunk intravénásán azonos térfogatú plazmapótlót (6%-os hidroxietilkeményítő-oldat 0,9%-os nátriumklorid-oldatban), a plazmapótlónak (A görbe) ugyanolyan hatása volt a kezelt kutya artériás vérnyomására, mint a 75 000 molekulasúlyú dextránnak (B görbe) (8. ábra). Ringer-oldattal (C görbe) kezelt kutya artériás vérének pH értéke a savas irányban tolódott el (9. ábra). A 7. példa szerint készült hidroxietilkeményítő-készítmény alkalmas az artériás vér acidózisának megakadályozására. A 8. és 9. ábrákon I a kezelés előtti, II a kivéreztetés utáni állapot, III infúziókor). g) Hidroxietilkeményítő megmaradása házinyúl vérében Megvizsgáltuk az intravénás infúzió után a házinyúl vérében maradt kolloid anyagok koncentrációját (10. ábra, 1 a vizelet, 2 a vér hidroxietilkeményítő-készítmény tartalma, 3 a vér 50 dextrán (75), 4 a vér dextrán (40) tartalma). A 7. példa szerint készült hidroxietilkeményítő eltűnése a vérből kissé gyorsabb, mint a klinikai dextráné, de a vérben baló megmaradása elég ahhoz a 40 000 közepes molekulasúlyú dextránnal összeha-55 sonlítva, hogy plazmapótlóként alkalmazható legyen. h) Hidroxietilkeményítő felhalmozódásának vizsgálata 60 A 7. példa szerint készült hidroxietilkeményítő egérnek intravénás infúzióval a szokásos adagban való beadása után nem észleltük felhalmozódását a szövetekben. Még ha ki is lehetne mutatni a hidroxietilkeményítőt a májban és a lépben, nincs 65 jele a reticuloendothelialis rendszer funkciós 3
