164067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,1-b] tiazol és a megfelelő 6-aminofenil-származék előállítására
15 164067 16 leszűrjük. A kapott 2-benzilimino-3-(2-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-dihidrokloridot egymás után 5 ml izopropanollal és 10 ml éterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. A termék olvadáspontja 190-194 C° (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált tiazolidinvegyületet a 2. példában a megfelelő metil-vegyület előállításával kapcsolatban közölt eljárással analóg módon állíthatjuk elő, azzal a változtatással, hogy benzil-izotiocianátot alkalmazunk. A termék nem kristályos és további tisztítás nélkül használtuk fel. 18. példa: 0,13 g 2-imino-3-[2-amino-2-(3-amino-fenil)-etil]tiazolidin-trihidrokloridot 5 ml vízben oldunk és az oldatot 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-t 18 n nátriumhidroxid-oldattal 12-re állítjuk be és az elegyet 2 X 10 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és 15 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml metanolban oldjuk és az oldatot 3 n izopropanolos sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A kapott elegyet 15 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk: a maradék 3 ml acetonitrülel történő kezelés hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük, 1 ml acetonitrülel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott terméket - a 6-(3-amino-fenil)-2,3,5,6-tetra-hidroimidazo[2,l-b]tiazol-dihidrokloridot — az alábbi adatok alapján azonosítjuk: a tömegspektrum 219,0833 tömegű molekulárisiont (ez Cn H| 3 N 3 S molekula-képletnek felel meg) és az alábbi hozzávetőleges tömegű töredék-ionokat mutat: 218 (ez CnH^NjS képletnek felel meg), 191 (C9 H 9 N 3 S vagy CJOHUNJS), 163 (C8 H 7 N 2 S), 127 (C S H 7 N 2 S), 102 (C 3 H 6 N 2 S) és 45 (CHS). Kitermelés: 45%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 -i mino-3-[ 2-acetamido-2-(3-acetamido-fenil)-etil]tiazolidint (a vegyület előállítását az alábbiakban ismertetjük) 20 ml 5 n sósavban oldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át forraljuk, majd 15 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml meleg etanolban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, 2 ml etanollal mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott 2-imino-3-[2-amino-2-(3-aminofenil)-etil]-tiazolidin-trihidroklorid 211—215 C°-on olvad (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált acetamidovegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 2,37 g 2-imino-3-[2-hidroxi-2-(3-acetamido-fenil)etil]-tiazolidint 2,8 g acetonitrilben oldunk és keverés közben 10,2 g 98 súly%-os kénsavat csepegtetünk be, miközben a hőmérsékletet 20 C° alatt tartjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd jégre öntjük és 18 n nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 12-re állítjuk be, miközben a hőmérsékletet jégadagolással 10 C° alatt tartjuk. Az oldatot 2 X 25 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és 15 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. Nyers 2-imino-3-[2-acetamido-2-(3-acetamido-fenil)-etil]-tiazolidint kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és 10 gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására, mely képletben R1 jelentése fenilvagy aminofenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, 15 mely képletbe R1 jelentése f fent megadott és R2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, fenil vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, vagy annak valamely savaddíciós sóját 80-150 C°-os 20 hőmérsékleten 8-nál alacsonyabb pH-értéken vízzel reagáltatunk: vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R2 jelentése hidrogénatom, vagy annak valamely 25 savaddíciós sóját vízbe salétromossawal reagáltatunk, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten: vagy c) valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 és R 2 jelentése az a) 30 eljárás-változatnál megadott, vagy annak valamely savaddíciós sóját 200-300 C°-on, az alkalmazott hőmérsékleten stabil iners oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítünk: vagy d) valamely (II) általános képletű vegyületet, 35 mely képletben R1 és R 2 jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, vagy annak valamely savaddíciós sóját 100-150 C°-os hőmérsékleten dipoláros aprotikus oldószerben melegítünk. (Elsőbbség: 1972. július 17.) 40 2. Az 1. igénypont a)-d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén feníl- vagy m-amino-fenil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, mely képletben 45 R2 jelentése az 1. igénypont megfelelő eljárásváltozatában megadott. (Elsőbbség: 1972. július 17.) 3. Az 1. igénypont a), c) vagy d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R2 helyén 50 metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, izoamil-, 3-pentil-, allil-, fenil- vagy benzil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbség: 1972. július 17.) 55 4. Az 1.igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezzük el. (Elsőbbség: 1972. július 17.) 60 5. Az 1. igénypont a) változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót pH = 2—4 értéken végezzük el. (Elsőbbség: 1972. július 17.) 6. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás 65 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 8
