164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására

164060 1R 17 18 23. példa: 10 g (0,029 mól) 7-klór-l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, 3,8 g (0,03 mól) N-etil-diizopropilamint, 5,3 g (0,058 mól) 2-merkapto-acetamidot (frissen előállított anyag) és 4,4 g nátriumjodidot 50 ml metil-etil-ketonban oldunk és a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. A kapott olajos nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A homogén frakciókból kapott olajat éterből kristályosítjuk. Etanolos átkristályosítás után 6,5 g 135-137 C°-on olvadó í-/3-[(karbamoil>metiltio]propil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 24. példa: 2,3 g (0,042 mól) nátriummetilátot keverés közben szobahőmérsékleten 10 g (0,037 mól) 7 -ki ó r-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 70 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 8,05 g (0,053 mól) 2-klóretoxi-N-metil-acetamidnak 5 ml dimetilformamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 6 órán át 60 C°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes metilénklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 250 g kovasavgélen előbb etilacetáttal, majd 1:1 arányú etilacetát-aceton eleggyel eluáljuk. Az etilacetáttal eluált frakciók főként átalakulatlan kiindulási anyagot tartalmaznak. Az etilacetát-aceton eleggyel eluált homogén frakciókból bepárlás után olajat kapunk, melyet éterből kristályosítunk. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 6,4 g 140-142 C°-on olvadó l-[2-(N-metil-karbamoil-metoxi)-etil]-7-klór-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kamunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-klóretoxi-N-metil-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 27,6 g (0,2 mól) 2-klóretoxi-ecetsav és 20,4 g (0,2 mól) trietilamin 500 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát —5 C°-ra hűtjük, majd keverés közben 23,8 g (0,22 mól) klórhangyasavetilészternek 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük. Ezután 5 perc múlva 42 ml 30%-os vizes metUamin-oldatot csepegtetünk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot benzolban felvesszük. A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk és a visszamaradó nyersterméket vákuumban frakcionáljuk. A kapott 16-17 g 2-Wóretoxi-N-me til-ace tanúd forráspontja 102-104 C°/0,4Hgmm. 25. példa: 10 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 8,8 g 2-klóretoxi-N,N-dimetíl-acet-5 araidból a 24. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,3 g l-[2-(N,N-dimetil-karbamoil-metoxi)etil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 120—122C°-on olvad. 10 A 2-klóretoxi-N,N-dimetil-acetamidot a 24. példában a monometilszármazék előállításával kapcsolatban közöltekkel analóg módon úgy állíthatjuk elő, hogy 27,6 g 2-klóretoxi-ecetsavat 20,4 g trietilaminnal, 23,8 g klórhangyasavetilészterrel és 15 40 ml 45%-os vizes dimetilamin-oldattal reagáltatunk. A 2-klóretoxi-N,N-dimetil-acetamidot vákuumdesztillációval kapjuk (15-16 g), f.p. 96-98 C°/0,5 Hgmm. 26. példa: 11,3 g 7-klór-5-(o-klór-fenü)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 8,8 g 2-klóretoxi-N-etil-25 acetamidból a 24. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,9 g l-[2-(N-etil-karbamolilmetoxi)etil]-7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. A termék metilénkloridéter elegyből történő átkristályosítás után 30 136-138 C°-on olvad. A 2-klóretoxi-N-etil-acetamidot a 24. példában a monometil-származék készítésével analóg módon a következőképpen állíthatjuk elő: 27,6 g 2-klóretoxiecetsavból, 20,4 g trietilaminból, 23,8 g klórhangya-35 savetilészterből és 26 ml 70%-os vizes etilamin-oldatból vákuumdesztilláció után 95-97 C°/0,2 Hgmm forráspontú 2-klóretoxi-N-etilacetamidot kapunk (13-14 g). 27. példa: 12,6 g (0,04 mól) 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-hidroxietü)-5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 100 ml 45 tetrahidrofuránnak képezett oldatát szobahőmérsékleten 2,4 g (0,05 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval elegyítjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 5-10 C -ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten kb. 1 óra alatt 8,3 g (0,05 mól) 50 brómecetsavetilésztemek 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A sárgás szuszpenziót további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, 55 a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 280 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az 60 1 -/2-[(etoxikarbonil)-rnetoxi]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból álló, visszamaradó olajat (10-11 g) a következő lépésnél tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk. 10,0 g (0,025 mól) l-/2-[(etoxi-karbonil>metoxi]-65 etfl/-7-Mór-l,3-dihidro- 5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-9