164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
27 164057 28 ményítővel megfelelő keveró'berendezésben összekeverjük, majd lassan hozzáadjuk a keményítőpasztát. A kapott sűrű nedves masszát durva szitán nyomjuk át. A nedves granulátumot szárítólemezeken kiteregetjük és 43 C°-on szárítjuk. A száraz 5 granulátumot szitán nyomjuk át, majd megfelelő keverőberendezésben a talkummal, a magnéziumsztearáttal és a kukoricakeményítő második részletével összekeverjük. A keveréket jól eldolgozzuk, majd 200 mg súlyú tablettákká préseljük. Szokásos 10 konkáv présformákat alkalmazhatunk, a tabletták vastagsága 3,35 mm. 21. példa: Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 15 Komponens pro kapszula, mg 7-acetil-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4- 20 -benzodiazepin-2-on 10 Tejcukor 165 Kukoricakeményítő 30 Talkum 5 25 Összsúly 210 A 7-acetil-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverő-berendezésben összekeverjük. 30 A keveréket örlőgépen visszük át. A kapott porkeveréket a keverőberendezésbe visszavisszük, a talkummal összekeverjük és jól eldolgozzuk. A kapott keveréket kapszulatöltőgépen keményzselatin-kapszulákba töltjük. 35 22. példa: Alábbi összetételű, parenterális felhasználásra 40 alkalmas készítményt állítunk elő: Komponens pro ml 7-acetil-l ,3-dihidro-l-me til-5-fenil-2H-l,4- 45 -benzodiazepin-2-on Propilénglikol Benzilalkohol (benzaldehi d-mentes) Etanol (95%-os) Nátriumbenzoát Benzoesav Injektálási célokra alkalmas víz q. s. 1,0 ml 50 g 7-acetü-l,3-dihidro-l-metü-5-fenü-2H-l,4- 55 benzodiazepin-2-ont 150 ml benzilalkoholban oldunk, majd az oldathoz 4000 ml propilénglikolt és 1000 ml etanolt adunk. Az oldatban 12 g benzoesavat oldunk, majd 48,8 g nátriumbenzoát 3000 ml injektálási célokra alkalmas vízzel 60 készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot gyertyaszűrőn átszűrjük, ampullákba töltjük, az ampullákat nitrogén-atmoszféra alá helyezzük és lezárjuk. Az ampullákat 0,7 atm. nyomáson 30 percen át autoklávozzuk. 65 5,0 mg 0,4 ml 0,015 ml 0,10 ml 50 48,8 mg 1,2 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 7-(kis szénatomszámú)-alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására (mely képletben B jelentése metilén- vagy karbonil-csoport: Rt jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport: R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom: R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport: R4 jelentése hidrogénatom) azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben B, Rj, R2 és R4 jelentése a fent megadott) salétromossawal diazóniumsó képződése közben reagáltatunk és a kapott diazóniumsót kis szénatomszámú alkanoil-csoportot leadó ágenssel reagáltatjuk, majd a keletkezett közbenső terméket hidrolizáljuk: vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben B, Rlt R 2 , R 3 és R4 jelentése a fent megadott) ciklizálunk: vagy c) R3 helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben B, Rí, R2 és R 4 jelentése a fent megadott azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rj jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, úgy B csak metilén-csoportot képviselhet) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R1; R 2 és R4 jelentése a fent megadott), kis szénatomszámú alkil-lítiummal kezelünk: vagy d) valamely (V) általános képletű vegyület (mely képletben B, Rl5 R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fent megadott) 7-helyzetben levő ametilén-csoportját oxidáljuk, mimellett az oxidációt előnyösen valamely négyvegyértékű cériumsóval végezzük el: vagy e) Rí helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2, R 3 , R4 és B jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) a megfelelő, Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R 3 , R4 és B jelentése a fent megadott) Nt -alkilezzük: vagy f) B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj, R2, R 3 és R 4 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) a megfelelő, B helyén metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R 3 és R4 jelentése az előzőekben megadott) oxidáljuk. (Elsőbbség: 1970. július 2.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben B jelentése metilén- vagy karbonil-csoport: Rí jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport: 14
