164051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-lizergsav-amidok előállítására
3 164051 4 diklórmetán elegyében, majd hozzáadunk 0,1 mól pentaklórfenolt. Az oldatot keverés közben 0—5 C°-ra hűtjük, és 0,12 mól diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A kristályosan kiváló terméket szűrjük, az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolban feloldjuk, petroléterrel kicsapjuk. A kicsapott kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott d-lizergsav-pentaklór-fenilészter optikai forgatóképessége: [a]p0 = +31° (c = 0,5 etanol). A fenti eljáráshoz hasonlóan nyerjük az egyéb d-lizergsav-aktívésztereket is /például a 9,10-dihidrod-lizergsav-pentaklórfenilésztert, [a]^0 = +3° (c = 0,5 etanol)/. A lizergsav-aktívészterek közül különösen előnyös a pentaklórfenolészterek alkalmazása. A reakciót indifferens oldószerben célszerű kivitelezni, előnyösen használható pl. tetrahidrofurán, acetonitril, metilénklorid vagy dimetilformamid. A találmány szerinti eljáráshoz nem szükséges izolált lizergsav-aktívésztereket alkalmazni, hanem az amidálási reakció elvégezhető a lizergsav-aktívészter-képzés reakcióelegyéből is. Az amidálási reakcióhoz bármely szubsztituált aminvegyület alkalmazható, így pl. egy- vagy többértékű aminoalkoholok, mono- vagy diszubsztituált alkilaminok, aminosavak, dipeptidek vagy tripeptidek, monoszubsztituált piperazinok, arilaminok, mint pl. az anilin és származékai, aminopiridinek stb. Találmányi leírásunkban a „lizergsav" kifejezés teljesen általánosan értelmezendő, tehát jelenthet izolizergsavat is. Az I általános képlet R2 csoportja levezethető optikailag aktív vagy inaktív szubsztituált aminokból is. A találmány tárgya új eljárás I általános képletű d-lizergsav-amidok, valamint savaddiciós sóik előállítására - a képletben X Y -CH = C- vagy -CH2-CH-csoportot jelent, R; jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése aminocsoport, melynek egyik hidrogénatomja helyett allil-, metoxi-fenílvagy trifluormetil-fenil-csoport, adott esetben karbometoxi- és/vagy nitroguanidino- vagy hidroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport áll: N-[2-hidroxi-l-(4-hidroxi-benzil)-etil]-karbamoilmetilamino-csoport: di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport: hidroxialkil-csoporttal helyettesített piperazino-csoport: halogénnel és/vagy nitro-csoporttal helyettesített piridilamino- vagy pirimidilamino-csoport —. Ismeretes, hogy a lizergsavamidok a gyógyászatban nagy jelentőségű vegyületek. A természetben előforduló anyarozsalkaloidok is valamennyien lizergsavamidok. Az ergotamin és 9,10-dihidroergotamin antiszerotonin hatású vegyület [Fingl, E. és Gaddum, J. H.: Federation Proc. 12, 320 (1953)]: a lizergsavdietilamid specifikus perifériás szerotoninreceptor antagonista [Cerletti, A. és Doepfner, W.: Jour, of Fram. and Exp. Ther. 122, 124 (1958)]. Az 1-metil-d-lizergsav-butanol-amid terápiásán is használható specifikus antiszerotonin hatású vegyület [Fanchamps, A., Doepfner, W., Weidmann, H. and Cerletti, A.: Schweiz Med. Wschr. 90, 1040 (I960)]: továbbá antihipertenzív hatásúak a 9,10-dihidro-ergotoxin-csoport vegyületei. A lizergsavból induló félszintézisek többnyire 5 lizergsavamidok, lizergsav-alkanolamidok előállítására irányulnak: ezek révén ugyanis a lizergsav-származékok terápiás területe jelentősen kibővíthető. A lizergsavamidok félszintetikus előállítására több eljárás ismeretes. Az első széleskörűen 10 alkalmazott eljárást A. Stoll és A. Hofmann [Helv. Chim. Acta 26, 944 (1943)] dolgozták ki: lizergsav-peptideket lizergsav-hidraziddá hasítanak, ebből lizergsav-azidot állítanak elő, mellyel különböző aminokat acileznek. Az ún. azidos 15 szintézisnek nagy hátránya a gyenge kitermelés és a nagyarányú melléktermék-képződés. Ismert eljárás az ún. vegyesanhidrides kapcsolás: lizergsavból és trifluor-ecetsavból (2 736 728 sz. USA-beli szabadalmi leírás), vagy lizergsavból és 20 kéntrioxidból (1040 560 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás) vegyes anhidridet képeznek és ezzel acileznek alkanol-aminokat. Az eljárás nem teszi lehetővé egységes lizergsavalkanolamidok előállítását. 2j További ismert eljárás az acilezés lizergsav-halogenidekkel. A lizergsav-halogenidek előállítására a 150 425 és 151 847 sz. magyar szabadalmi leírások adnak meg eljárást. Ezeknek az eljárásoknak hátránya, hogy a savklorid-képzés rendkívül ag-30 resszív reakciókörülmények között vitelezhető csak ki (pl. foszfortriklorid-oldószerrel, foszforoxiklorid és foszforpentaklorid klórozó ágenssel), a keletkező savklorid erősen szennyezett (elsősorban lizergsavval, szervetlen foszfor-vegyületekkel és 2-es helyzet-35 ben klórozott lizergsavkloriddal), ugyanakkor a savklorid tisztítására eljárás nem ismeretes. A lizergsavkloriddal történő acilezést legfeljebb 70%os kitermeléssel lehet megvalósítani, és a lizergsavklorid szennyezései az előállított lizergsavamidokat 40 is kísérik. A monoszubsztituált lizergsavamidok előállítására ismert továbbá a 216 679 sz. osztrák szabadalmi leírásban megadott eljárás: lizergsavat és valamely primer amint karbodiimidek segítségével kapcsolnak 45 össze. E reakcióval azonban érdemleges kitermelést nem lehet elérni, mert a reakció során az optikailag aktív lizergsav-komponens csaknem teljesen racemizálódik. A lizergsav-alkanolamidok előállítására ismert 50 végül a lizergsavak és aminoalkoholok direkt kondenzálása [Collection 31, 3415 (1966)], továbbá a lizergsav-metilészter amidálása [Collection 22, 1014 (1957)]. E két eljárás csak igen magas hőmérsékleten (190—200 C°) és hosszú reakcióidő-55 vei (8-10 óra) valósítható meg, rendkívül alacsony kitermeléssel. A találmány szerinti eljárás számos előnnyel rendelkezik: a) új módon, teljesen általánosan 60 alkalmas szubsztituált lizergsavamidok előállítására: b) a reakció egyszerűen valósítható meg: c) a reakció során nem keletkeznek melléktermékek: d) a reakció hozama magas: e) a találmány szerinti eljárással előállított termékek nagy tisztaságúak és 65 jelentős farmakológiai aktivitással rendelkeznek. 2
