164050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D-gyűrűben hidroxil- és keto-csoportot tartalmazó 13béta-rövidszénláncú alkil 3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5/10/9/11/-tetraének előállítására
3 164050 4 vizsgálataiból kitűnik, hogy al7Sj3-hidroxi-14-ketoszármazék (Ha) kedvezőbb intermedier a természetes 19-nor-szteroidok totálszintézisében, mint a 14Sa-hidroxi-17-keto-származék (IVa) az ent-19-nor-17a-hidroxi-szteroidok előállításánál. így az eddig le nem írt 14R/3hidroxi-17-keto-származékok (HIa,b), melyek Ha,b enantiomerjei, a kedvezőbb intermedierek az ent-19-nor-szteroidok totálszintézisében. Az azonos térfélen levő 13-alkil- és a D-gyűrű hidroxil-csoportja a szintézis későbbi lépéseit ugyanis sztereospecifikussá teszi (loc. cit). Az la diketo-származék mikrobiológiai redukciója során egy 14,17-dihidroxi-származékot is izoláltak, melynek 14Sa, 17Sj3-diol szerkezetet tulajdonítottak [Kosmol és munkatársai: Liebig's Ann. Chem. 701, 198 (1967): 3 549 499 sz. USA-beli szabadalmi leírás]. A II—V szerkezetekből elméletileg levezethető összes dihidroxi-származékot a 2. ábra mutatja be. Ha és IVa, IIb és IVb, Ha és Va, Illb és Vb páronként azonos, optikailag aktív S,S vagy R,R konfigurációjú transz-dihidroxiszármazékká alakíthatók (Xa,b és XIa,b). Az egy-egy hidroxi-ketonból levezethető másik dihidroxi-származék viszont ciszdiol, optikailag inaktív, S,R konfigurációjú. A két hidroxilcsoport vagy a 13/3-alkillal azonos, vagy ellentétes oldalon van (XIIa,b vagy XlIIa.b). Diketo-vegyületekből (Ia,b) ugyanezek a dihidroxi-származékok vezethetők le, a megfelelő X és XI azonban együttesen fordul elő: a redukciót végrehajtva a transz-diol racemátja nyerhető a kétféle cisz-diol együttes megjelenése mellett. A természetes 19-nor-szteroidok ösztrogén, pidgesztatív fogamzásgátló és a vér koleszterin szintjét csökkentő hatása régen ismert. A természetben elő nem forduló ent-19-nor-szteroidok antiösztrogén és fogamzásgátló hatására újabb irodalmi adat hívja fel a figyelmet (754 059 sz. belga szabadalmi leírás). A találmány célja olyan eljárás biztosítása volt, mely lehetővé teszi az ent-19-nor-szteroidok totálszintézisében különösen alkalmas, az irodalomban eddig le nem írt 14R(3-hidroxi-17-keto-intermedierek (HIa,b) előállítását. Bár a fentebb idézett irodalmi adatok szerint egyes R-hidroxi-ketonok (Va,b) előállíthatók Ia,b mikrobiológiai redukciójával, hasonló kísérleteinkben csak S-hidroxi-ketoszármazékokat izoláltunk, köztük az irodalomban eddig le nem írt 13j3-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona -1,3,5(10),9(1 l)-tetraén-14Sa-ol-I7-ont (IVb). A találmány alapja az a felismerés, hogy az S-hidroxiketonok (IIa,b és IVa,b),> vagy a diketo -származékok (Ia,b) kémiai redukciójával nyerhető, a Xa kivételével eddig elő nem állított 14,17-dihidroxi-származékok (Xa,b-XIIIa,b) mikroorganizmusokkal gyakorlatilag egységes, optikailag aktív hidroxi-ketonná oxidálhatók. A folyamatra jellemző, hogy csak az S-alkoholok oxidálódnak, az R-alkoholok változatlanul maradnak. Az S,S-dihidroxi-vegyületekből (Xa,b) így az irodalomból már ismert Ha,b S-hidroxi-ketonokhoz, az R,S-dihidroxiszármazékokból (XIIa,b és XIIIa,b) pedig a már ismert Va,b és az új IIIa,b R-hidroxi-ketonokhoz jutottunk. Az R,R-di-hidroxi-vegyületek (XIa,b) nem oxidálhatók, így a racém transz-dihidroxi-származékok mikrobiológiai átalakítása után változatlanul izolálhatok. A találmány tárgya eljárás az A általános képletű vegyületek - ahol Y rövidszénláncú /3-alkil 5 csoportot, X! és X2 pedig a- vagy (3-konfigurációjú hidroxil-csoportot, vagy keto-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a X! és a X2 egyidejűleg csak eltérő csoport lehet - új előállításmódjára. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 10 a ) e §y 130-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szekogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-14Rj3,17Sj3-diolt Nocardia sp. (MNG 67)-el vagy Mycobacterium phlei (MNG 29)-vel oxidálunk és a képőző új 13|3-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,l4-szeko-gona-15 l,3,5(10),9(ll)-tetraen-14Rß-ol-17-ont elkülönítjük, vagy b) egy 130-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szekogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-14Sa,17Ra -diolt Nocardia sp. (MNG 67)-el vagy Mycobacterium phlei 20 (MNG 29)-vel oxidálunk és a képződő 130-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gonal,3,5(10),9(ll)-tetraén-17Ra -ol-14-ont elkülönítjük, vagy c) egy 13)3-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-y 25 gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-14a, 17Sj3-diolt ' Flavobacterium dehydrogenans (MNG 73)-al oxidálunk és a képződő 130-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-17S/3-ol-14-ont elkülönítjük, vagy 30 d)egy 13^-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szekogona; l,3,5(10),9(ll)-tetraén- 14Sa,17Sj3-diol és 130-rövídszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5(K)),9(11> tetraén-14R0,17Ra-diol 1:1 arányú racemátját Flavobacterium dehydrogenans (MNG 35 73)-al oxidáljuk, és a 'énződő 13j3-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10), 9(1 l)-tetraén-17S|3-ol-14-ont elkülönítjük a visszamaradó új 13j3-rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5(10),9(1 l)-tetraén-14Rj3,17Ra-dioltól. 40 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai közül a diketo-származékok (Ia,b), továbbá a S-hidroxi-ketonok közül IIa,b és IVa az irodalomban ismertetett úton állíthatók elő. [Douglas és munkatársai, J. Chem. Soc, 5072 (1963): Smith és 45 munkatársai, ibid. 4472 (1964): 1493 171 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat.] Az eddig elő nem állított 13/3-etil-14Sa-hidroxi-17-keto-vegyület (IVb) Ib-ből szintén mikrobiológiai úton nyerhető, pl. az aerob körülmények között 50 növesztett Penicillium citrinum (MNG 74) törzs tenyészetével, aerob átalakítási körülmények között. A szubsztrátum teljes átalakulása után IVb a fermentációs folyadék toluolos kivonatából derítés, szenezés és bepárlás után nyerhető 55 kristályos állapotban. Szerkezetét többek között az bizonyítja, hogy nátriumbórhidriddel végzett redukciója során ugyanaz a 13|3-etil-14Sa,17S/3-diol (Xb) képződik, mint az ismert szerkezetű Hb redukciójakor. 60 A találmány szerinti eljárásban alkalmazott dihidroxi-származékok előállítását szelektív redukciós ágenssel, előnyösen nátriumbórhidriddel végezhetjük diketo- vagy hidroxiketo-származék redukciójával olyan módon, hogy az utóbbi vegyület 65 vizes-alkoholos oldatához szobahőmérsékleten ada-2
