164037. lajstromszámú szabadalom • Jó vízoldhatóságú nem-ionos röntgenkontrasztanyagok és eljárás ilyen árnyékot adó komponensek előállítására röntgenkontrasztanyagokhoz
164037 Eredmények: A találmány szerint előállított A-E árnyékadó vegyületek főként a B és C vegyület, figyelemreméltó műszaki haladást jelentő jellege a technika 5 állása alapján ismert F-K vegyületekhez képest nyilvánvaló, ha a vegyületeket vizes oldat alakjában folyadéküregek röntgenológiai kimutatásához főként myelographiához alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek a központi 10 idegrendszer szempontjából sokkal kompatibilisebbek mint az eddig ismert szerek. Intracisternalis tolerálhatóságuk többszörösen felülmúlja az ismert diagnosztikai szerekét. Az új vegyületek jó oldhatóságuk, nem ionos 15 jellegük, alacsony ozmózis nyomásuk és főként optimális intracisternalis és intracerebrális kompatibilitásuk következtében viszonylag magas koncentrációkban és folyadék-tartományokban alkalmazhatók, mint korábban vízoldható kontrasztanyagok- 20 kai röntgenológiai kimutatáshoz használt vízoldható kontrasztanyagok, amelyek gyenge helyi tolerálhatóság miatt nem voltak hozzáférhetők. Az F, G és H vegyületek gyenge vízoldhatóságuk miatt nem használhatók. 25 A találmány szerinti eljárás az I általános képletű vízben jól oldható, árnyékadó jódmetánszulfonamidok előállítására azzal jellemezhető, hogy valamely V általános képletű reakcióképes jódmetánszuífonsav-származékot - ahol X jelentése halo- 30 génatom, előnyösen klór- vagy brómatom, továbbá egy alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport — valamely VI általános képletű reakcióképes vegyülettel, ahol R szubsztituens hidrogén-atom, vagy metil-csoport, továbbá RÍ szubsztituens (3-hidroxietil-, (3-(ß'-hidr- 35 oxietoxi)-etil-, (3,7-dihidroxi-propil- vagy a/y-dihidroxi-izopropil-csoport, reagáltatunk, mimellett a hidroxil-csoportok adott esetben védőcsoportokkal, célszerűen acetál-, ketál- vagy könnyen lehasítható éter-csoporttal védve lehetnek, melyek óvatos 40 hidrolízissel könnyen lehasíthatok, majd a kapott jó vízoldhatóságú jódmetánszulfonsav-amidot elkülönítjük, szükséges esetben a fő reakció közben védett hidroxil-csoportokról a védőcsoportot eltávolítjuk. 45 A fenti eljárás végrehajtása során, amikor egy jódmetánszulfonsav-halogenidet vagy -anhidridet egy VI. általános képletű aminoalkanollal vagy aminoalkoxialkanollal reagáltatunk — ahol R hidrogénatom vagy metil-csoport, R/ /3-hidroxietil-, ß-(ß'- 50 hidroxietoxi)-etil-, ß 7-dihidroxipropil- vagy a-y-dihidroxi-izopropil-csoport - az alkohol-csoportok részben a megfelelő jódmetánszulfonsavészterré alakulnak át. Az utóbbi nem kívánt mellékreakció aminoalka- 55 nol vagy aminoalkoxialkanol fölösleg alkalmazásával visszaszorítható. A mellékreakció azonban teljesen kiküszöbölhető, ha a hidroxil-funkciós csoportot - mind ahogy erre már utaltunk - a reakció előtt acetállá, ketállá, észterré vagy könnyen lehasítható 60 éterré történő átalakítással védjük. Az alkuidén-, áralkuidén-, pl. benzilidén-, diarilmetilén-, pl. benzhidrilidén-, acil-, tritil-, szilil- vagy trifluormetil-csoportokat vagy más hasonló funkciójú védőcsoportot az amin-funkciós csoport jódmetán- 65 szulfonálása után óvatos hidrolízissel ismét eltávolítjuk. Az előállítási eljárás egyik előbbihez képest kevésbé előnyös kiviteli módja azzal jellemezhető, hogy jodmetánszulfonamidot egy bázisos kondenzálószer jelenlétében valamely alábbi általános képletű Hal - RJ' halogeniddel vagy szulfonsavészterrel - ahol Rx ' jelentése a fenti - reagáltatunk és végül a kívánt I általános képletű jodmetánszulfonamidot elkülönítjük. Az utóbbi eljárásváltozatnál is lehetséges a hidroxil-csoportok védelme, általában azonban ez nem célszerű. A főreakciókat bázisos közegben hajtjuk végre igen tág -20C°-tól kb. +150C°-ig terjedő hőmérséklettartományban. Az elkülönített I általános képletű tiszta jodmetánszulfonamidot végül röntgenkontrasztanyag-készítménnyé dolgozzuk fel pl. akként, hogy egy vagy több komponenssel elkeverjük, vagy elsősorban tiszta vízben feloldjuk. 1. példa: Jódmetánszulfonsav-j3-hidroxietil-amid 122,2g (2,0 mól) (3-hidroxietilaminhoz 750 ml vízmentes tetrahidrofuránban —10 és -5 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 240,1 g (1,0 mól) jódmetánszulfonsav-klorid 600 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük be 2—3 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután még 2-3 óra hosszat keverjük, végül a kivált |3-hidroxietilamin-hidrokloridot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 liter vízben felvesszük és dietiléterrel extraháljuk a melléktermékek eltávolítása céljából. A vizes oldatot tisztára szűrjük és kationcserélő-gyantával megtöltött oszlopon a maradék aminhidrokloridot eltávolítjuk. Az eluátumot nátriumhidroxiddal semlegesítjük és vákuumban teljes mértékben bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml etanolban és 500 ml kloroformban feloldjuk, majd egy szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopon átfolyni hagyjuk. Az eluátumból az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot (kb. 600 ml) izopropanol felhasználásával kétszer átkristályosítjuk. Hozam: 122 g (46% elméleti) Olvadáspont: 64-66 C° Forráspont: 170 C°/0,02 Torr Oldhatóság: 20 C°-on 2 rész vízben 3 rész etanolban oldódik, kevésbé oldható benzolban és benzinekben. Analízis (C3 H 8 JN0 3 S) Számított: C: 13,59%, J: 47,87%, S: 12,10%, 4
