164032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-izopropilamino 3-(4'-acetamidofenoxi)-2-propanol előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napját 1971. XI. 02. Közzététel napja: 1973. VL 28. Megjelent: 1975. IV. 30. (EE-1967) 164032 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 93/06, C 07 c 91/16 I /• -liSiTJSSS*^^ Feltalálók: Orbán István végy észmérnök 55%, dr. Rákóczi József kutatóvegyész 35%, Vedres András kutatóvegyész 10%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás 1 -izopropilamino-3-(4'-acetamidofenoxi)-2-propanol előállítására Találmányunk tárgya új eljárás 1-izopropilamino-3-(4' -ecetamidofenoxi)-2-propanol előállítására. A keringésre ható szereknek egy, az utóbbi időben nagy jelentőségre szert tett csoportja fenoxi-propanol-amin alapvázat tartalmaz. 5 Különösen előnyös farmakológiai tulajdonságokat mutatnak az N-izopropil származékok, valamint az aromás gyűrűn különböző, gyakran elektro-negativ helyettesítést tartalmazó vegyületek. Ezek a molekuláris sajátságok jellemezik a találmányunk 10 tárgyát képező l-izopropüamino-S-^'-acetamidofenoxi)-2-propanolt is, amely ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik, és az angina pectoris, valamint szívritmuszavarok meglőzésére és kezelésére használatos. 15 E vegyület előállítását azonban az irodalomban eddig leírt, és az analógok körében széleskörűen alkalmazott módszerek közül (746 107 sz. belga, 1185 0444, 1185 046 és 1078 852 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) csak egy módon lehet az 20 ipari követelményeket is kielégítő módon előállítani. Ez a módszer (1 078 852 sz. nagy-britanniai szabadalmi keírás) csak korlátozott tisztaságú terméket eredményez, amelyet csak utólagos tisztítással lehet gyógyszerként felhasználhatóvá 25 tenni. Az eljárás szerint p-acetamino-fenol és epiklórhidrin reakciójában keletkező l<4'-acetamidofenoxi)-2,3-epoxipropán oxirán-gyűrűjének felnyitásával kapható a kivánt termék. Az utólagos tisztítások miatt, amelyek a melléktermékként 30 keletkező 2,5-bisz-(4'-acetamido-fenoximetil)-dioxán eltávolítása miatt szükségesek, a kiindulási tisztított anyagra számított 40% körüli termelést sikerül csak elérni. További nehézséget jelent az is, hogy az előállítandó vegyület olyan - savas és lúgos közegre egyaránt érzékeny - savamid-részt tartalmaz, mely szükségessé teszi a közel neutrális körülmények között való dolgozást. Az 1069 345 l.sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett egyik eljárásból következik, hogy a célvegyület l-amino-3-(4'-acetamidofenoxi)-2-propanol és aceton reduktív körülmények között kivitelezett reakciójával is előállítható. Ez az eljárás ugyanolyan hátrányokkal rendelkezik, mint a fentett ismertetett módszer, nevezetesen megoldatlan a melléktermékként keletkező 2,5-bisz-(4'-acetamido-fenoximetil)-dioxán gazdaságos eltávolítása, így az utólagos tisztítások következtében az elérhető termelés szintén legfeljebb 35-40%. Vizsgálataink szerint a megfelelő tisztaságú végtermék gazdaságos előállítása megoldható, ha olyan köztitermékből állítjuk elő, melyet sajátságainál fogva szennyezésmentesen, jó hozammal lehet izolálni valamely, egyébként ismert módon előállítható kiindulási anyagból. Ismeretes, hogy a Schiff-bázisok amin, ill. oxokomponensei más aminokkal, ill. oxo-vegyületekkel kicserélhetők (J. Chem. Soc. „C", 1968, 1514: Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 1969, 1329). 164032