164025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-3IL-ecetsav-származékok előállítására

164025 3 4 adjuk meg, anélkül, hogy találmányunkat a példában részletezett eljárásokra korlátoznánk. Példa: 5 20,6 g (0,08 M) p-metixu-fenil-hidrazin-szulfonsav-nátriummonohidrátot 92 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 39 ml tercier-butanolt, majd 10 g (0,08 M) furán-2-karbonsavkloridot és a io reakcióelegyet 1 órán át szobahőfokon kevertetjük. Hűtés közben 420 ml etilalkohol hozzáadásával kicsapjuk az l-(2-furoil)-l-(4-metoxi-fenil)-hidrazinszulfonsavat, leszűrjük, 20 ml hideg etilalkohollal mossuk és 60 C°-on szárítjuk. 15 Op.: 150-155 C° (boTnlik). A kapott termékből 3,12 g-ot 5,1 ml (0,051 mól) levulinsawal elegyítünk és 0,18 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 20 70—80 C°-on melegítjük, majd 35 ml víz hozzáadásával kicsapjuk az l-(2-furoil)-2-metil-5-metixi-indol-3-il-ecetsavat. Ezt leszűrjük, vízzel mossuk és 60-70 C°-on szárítjuk. 25 Termelés: 2,82 g (90%). Op.: 143-145 C°. A nyers terméket súlyra számított nyolcszoros térfogatú 88%-os tercierbutanolból átkristályosítjuk. Az l-(2-furoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav- 30 val az alábbi vizsgálatokat végeztük: 1. Toxicitás 35 A toxicitást mindkét nemű 22-25 g-os egereken vizsgáltuk. Az anyagot per os adagoltuk és 24 órán át figyeltük az elhullást. Egy-egy dózist 5-5 egérnek adagoltunk: a Behrens képletével számított LD50 érték: 975 mg/kg. 40 2. Gyulladásgátló hatás vizsgálata a) Kaolin ödéma gátlása 45 Kísérleteinket 110-130 g-os nőstény patkányokon végeztük, melyek 24 órát éheztek. A jobb hátsó lábba intraplantárisan injiciáltunk 5%-os kaolin szuszpenzióból 0,1 ml-t és mértük a lábfej átmérőjének változását. Kaolin hatására az állat 50 lábfeje megduzzad: a lábfej átmérőjét a 2. és 5. órában mértük. Az anyagot pér os adagoltuk 10 állatnak 60 perccel a kaolin injiciálása előtt. Mértük a kontroll és kezelt állatok lábfejének átmérőjét és az ödéma gátlás mértékét a kontroll 55 és kezelt állatok lábfej növekedésének különbségéből számoltuk. Szignifikanciát Student t teszttel számoltunk: 25 mg/kg-ban 18,1%-os gátlást okoz, ami szigni- 60 fikáns. Összehasonlításképpen megemlíthető, hogy az ismert antiphlogisticum a nátrium-szalicilát 50 mg/kg dózisban hatástalan. 65 b) Carragenin ödéma gátlása Kísérleteinket 110-130 g súlyú nőstény patkányokon végeztük, melyek 24 órát éheztek. A jobb hátsó lábba intraplantárisan injiciáltunk 0,5%-os Carragenin szuszpenzióból 0,1 ml-t. Mértük a lábfej átmérőjének változását, mely a kaolin adásához hasonlóan jelentősen megduzzad. A mérések értékelése a kaolinnal végzett vizsgálatokkal azonosan megtörtént: Dózis: 50 mg/kg: Gátlás: 29,9% • nátrium-szalicilát legkisebb hatásos adagja 100 mg/kg per os. c) Vatta granuloma Kísérleteinket 140-160 g-os hím patkányokon végeztük. Éter narkózisban az állatok hátbőre alá 25 mg steril vattagolyót ültettünk: l-l db-ot helyeztünk el a gerincoszlop két oldalán. 8 nap múlva az állatokat leöltük, a vattagolyókat kiszedtük és ezeket szárítottuk 5 órán át 50 C°-on. Az állatokat naponta kezeltük a vizsgált anyaggal, egy dózist 10 patkányon vizsgáltuk. Minden csoporthoz kontroll tartozott, mely anygot nem kapott. A golyókon kötőszövet képződik a szervezetben és ezt a gyulladásgátlók gátolják. A különbség szignifikaciáját Student t teszttel számoltuk. A szignifikáns gátlás értékeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Dózis mg/kg Gátlás% 50 28,8 Nátrium-szalicilát: 100 29 d) UV erythema Kísérleteinket különféle nemű 400—600 g-os albino tengerimalacokon végeztük. Az állatok hátát szőrtelenítettük, majd 24 óra múlva 3,5 percig UV sugárral besugároztuk. A besugárzás helyén a bőrön gyulladás keletkezik, mely 2 óra után a legerősebb. E gyulladás gátlását vizsgáltuk. Az elváltozások intenzitását pontokkal jelöltük és a kontroll és kezelt csoportok különbségét chi2 módszerrel értékeltük, l-l dózist 10-10 állaton vizsgáltunk per os adagolva. A szignifikáns gátlás értéke: Dózis: 100 mg/kg: Gátlás: 59,7% e) Hőcsökkentő hatás 130—150 g-os nőstény patkányokon végeztünk kísérleteket. Az állatok hőmérsékletét a végbélben mértük. 20%-os élesztő szuszpenziót kaptak subcutan, melynek hatására a hőmérséklet jelentősen emelkedik 17 óra múlva. Egy dózist 10 állaton vizsgáltunk, az anyagot a mérés előtt 60 perccel adagoltuk, és mértük a hőmérséklet csökkenését. A 2