164023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [5,6] ciklohepte [1,2-b] tienil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására
3 164023 4 hatással, narkózist mélyítő és izzomlazító hatással rendelkeznek. Ezeket a hatás-tulajdonságokat kiválasztott standard-kísérletekkel igazoltuk (lásd MJ.Thuillier és R. Domenjoz: Der Anästhesiest 6, 163 (1957): R. Domenjoz és W. Theobald: Arch, int. Pharmacodyn, 120, 450 (1959) és W. Theobald és tsai: „Arzneimittelforschung" 17, 561 (1957), melyek szerint a vegyületek nyugtató, hipnotikus és csillapító hatásúak és álmatlanság, valamint feszült és izgatott idegállapot kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárás során valamely II általános képletű vegyület reakcióképes észterét, mely képletben R! és R2 jelentése megegyezik az I általános képletben megadottal, valamely Hl általános képletű vegyülettel, mely képletben Résn jelentése megegyezik az I általános képletben megadottal, vagy egy ilyen vegyület alkálifém-származékával reagáltatunk, és adott esetben a kapott reakcióterméket szervetlen vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítjuk. A II általános képletű vegyületek reakcióképes észterei például a halogenidek, mint a kloridok vagy a bromidok, továbbá a szulfonsavészterek, mint a metánszulfonsavészter, az o- vagy p-toluolszulfonsavészter, vagy az o- vagy p-klórbenzolszulfonsavészter. Ezeket az észtereket a III általános képletű szabad bázisokkal, előnyösen oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas oldószerek azok, amelyek a reakció körülményei között inersek, például a szénhidrogének, mint a benzol, toluol, vagy xilol: halogénszénhidrogének, mint a kloroform: éterek, mint az éter vagy dioxán: valamint kis szénatomszámú alkanonok, mint aceton, metiletilketon vagy dietilketon. A reakció hőmérséklete 50—150C°, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja. A találmány szerinti eljárásban az egy mólekvivalens reakcióképes észter és az egy mólekvivalens szabad bázis reakciójával egy mólekvivalens sav hasad le. Ez a sav a feleslegben alkalmazott III általános képletű bázissal, vagy a dibázikus reakció termékekkel megköthető. A reakcióelegyhez azonban előnyösen savmegkötőszert adunk. Alkalmas savmegkötőszer például egy alkálifémkarbonát, mint a nátrium- vagy káliumkarbonát, továbbá a tercier szerves bázisok, mint a piridin, a trietilamin vagy az N,N-diizopropil-etilamin. A tercier bázist feleslegben, mint oldószert alkalmahatjuk. A találmány szerinti reakcióban a III általános képletű szabad bázis helyett annak alkálifém-származéka, például nátrium-, kálium vagy lítium-származéka alkalmazható, így a reakció előnyösen szénhidrogénben, mint benzolban vagy toluolban folytatható le. Az alkálifém-származékot előnyösen közvetlenül képezzük a reakcióelegyben, például legalább egy mólekvivalens alkálifémhidrid, alkálifémamid vagy szerves alkálifém-vegyület hozzáadásával, amennyiben egy mólekvivalens szabad bázisból indulunk ki. Alkálifémamidként például nátrium- és lítiumamid, alkálifémhidridként nátriumhidrid és szerves alkáli-5 fém-vegyületként fenillítium vagy butillítium alkalmazható. A II általános képletű kiindulási anyagok közül azok a vegyületek, melyekben Rj és R2 jelentése hidrogénatom, az irodalomból ismertek (M. Rajsner 10 és tsai,: Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 34, 468 (1969). Az olyan II általános képletű vegyületeket, mely képletben 15 Rj jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, a következő módon állíthatjuk elő: 2Q az idézett irodalomból ismert [o-(2-tenil)-fenil]acetonitrilt dietilkarbonáttal és nátriummal a megfelelő a-etoxikarbonil-származékká alakítjuk, mely nátriumvegyületből metiljodiddal kondenzálva és ezt követő parciális alkalikus hidrolízissel az 25 o-(2-tenil)-hidratropanitrilt állítjuk elő. Ezt a vegyületet alkoholos káliumhidroxid-oldattal a megfelelő o-(2-tenil)-hidratropasawá szappanosítjuk el, amelyet tionilkloriddal a megfelelő savkloriddá alakítunk, majd óntetrakloriddal 5,10-dihidro-5-me-3Q til-4H-benzo[5,6] -ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-onná kondenzáljuk. Nátriumbórhidriddel redukálva a megfelelő alkoholt kapjuk, melyet benzolban oldva, száraz sósavgázzal 4-klór-5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo [5,6]ciklohepta[l,2-b]tiofénné alakítunk. 35 A II általános képletnek megfelelő további kiindulási anyagok például azok, melyekben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 7- vagy 8-helyzetű klóratom. 40 Az ilyen vegyületeket például a következő módon állatjuk elő: 4-klórftálsavanhidridet az ismert módon (V. 45 Weinmayr, JACS 74, 4353-4357 (1952)), 2-brómtiofénből és magnéziumforgácsból készített Grignard-reagenssel reagáltatva, 4-klór- és 5-klór-2-(2-tenoil)-benzoesav magnézium-sójából álló keveréket állítunk elő, melyet előbb ecetsavval, 50 majd sósavval végzett frakcionált kicsapással a sav 4-klór- és 5-klór-izomerjeivé választunk szét. Cinkporból, ammóniából és rézszulfátból készített reagenssel lefolytatott redukcióval a 4-klór-2-(2-tenoil)-benzoesavat a megfelelő tenil-benzoesawá 55 alakítjuk, melyből redukcióval, például lítiumalumíniumhidriddel, a megfelelő benzilalkoholt és ebből benzolban foszfortribromiddal reagáltatva, a megfelelő benzilbromidot állítjuk elő. Ezt a vegyületet ezután vizes etanolban nátriumcianiddal reagáltatva, 60 a megfelelő benzilcianiddá alakítjuk, melyből alkoholos káliumhidroxid-oldattal végzett elszappanosítással a 4-klór-2-(2-tenil)-fenilecetsavat kapjuk, amelyből a 4,8-diklór-4,5-dihidro-10H-benzo[a]tieno[2,3-d]cikloheptént állítjuk elő. 65 Lényegében azonos módon alakítható át az 2
