164014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, adrenokortikotróp hatású 'béta-ala 1-oktadekapeptidamidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG -tfr^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. V. 27. Svájci elsőbbsége: 1970. V. 27. (7836/70) Közzététel napja: 1973. VII. 28. Megjelent: 1975. III. 29. (CI-1119) 164014 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Feltaláló: Dr. Rittel Werner vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: CIBA-GEIGY AG., Basel, Svájc Eljárás új adrenokortikotróp hatású ß-Ala 1 -oktadekapeptidamidok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás erősebb és nyújtottabb adrenokortikotróp hatású, ß-Ala'-X* 7 !8-01 . 18.kortikotropin-X18-amid általános képletű oktadekapeptidamidok, ezek savaddiciós sóinak és komplexeinek előállítására, amely képletben X 5 L-lizil- vagy L-ornitilcsoport. Különösen kiemelkedik e vegyületek közül a ß-Ala'-Lysl? IS-kortikotropin-Lys1 8 -amid. Az új peptidek jobb ACTH-aktivitással rendelkeznek, mint a hasonló, azonban hosszabb láncot tartalmazó peptidek, mint például 10 az 1 119 353 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett Ala 1 -0 1 • 24 -kortikotropin vagy az 1817 285 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásból ismert B-Ala'-fi1 • 23-kortikotropin-Tyr2 3 -amid. 15 Az aminosavak L-konfigurációnak. A savakkal alkotott addíciós sók közül különösen a gyógyászatilag elfogadható savakkal, így sósavval, ecetsavval alkotott sókat mindenek- 20 előtt azonban a nehezen oldható sókat, így a szulfátokat, foszfátokat, szulfonátokat vagy a magasabb alkanátokat mint például a sztearátokat említjük meg. A „komplexek" kifejezés alatt a következő 25 komplexet értjük: cinkfoszfáttal és cinkhidroxiddal képezett, alkálifémpolifoszfátokkal, mint például „Calgon N", „Calgon 322", „Calgon 188" vagy „Polyron B 12" kereskedelmi elnevezéssel forgalmazott termékek, továbbá karboximetücellulózzal, 30 így például nátriumkarboximetilcellulózzal képezett komplexek. Az új vegyületek - például a Desaulles és Rittel szerint (Memoirs of the Soc. for Endocrinology 1968 No. 17, S. 124-137) végrehajtott teszt szerint, amely tesztben a mellékvesék kortikoszteron kiválasztását mérjük hipofízisüktől megfosztott patkányon, a pepiid szubkután injekcióban végrehajtott beadása után — erős és hosszantartó adrenokortikotróp hatást mutatnak. Az új vegyületeket ezért a természetes kortikotropinok helyett, gyógyszerekként alkalmazhatjuk. Az új vegyületek előállítására alkalmas találmány szerinti eljárást jellemzi, hogy megfelelő védett peptidamidokról, a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületeket sawakkal alkotott addíciós sóikká vagy komplexeikké alakítjuk. A kiindulási anyagokhoz és a kiindulási anyagok szintézise során szükséges közbenső termékekhez védőcsoportokként könnyen, például hidrolízissel, redukcióval, aminolízissel, hidrazinolízissel vagy fotolízissel lehasítható, különösen a peptidszintézissel kapcsolatban ismert, mindenekelőtt pedig az ACTH-szekvenciák szintézisével kapcsolatban ismert csoportokat alkalmazunk. Az amino-csoportok védelmére felhasználhatunk például acil- vagy aralkil-csoportokat, így formil-, trifluoracetil-, ftaloil-, benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil-, o-nitrofenilszulfenil-, 2,4-dinitrofenilszulfenil-164014
