164013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,21-dihalogén pregnadiének előállítására
7 164013 8 átkristályosítjuk és így a 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor- A4 ' 6 -pregnadién-16,17-acetonidot kapjuk, amely 256-257,5°-on olvad. (Hozam: 82%) Az ily módon előállított dién 11,53-g-jának 720 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 11,53 g 86%-os m-klórperbenzoesavat. Az elegyet 24 óra múlva toluollal hígítjuk, 2 n nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénkloridos oldat alakjában 200 g alurníniumoxidon (Il-es aktivitás) 6 liter (9:1 arányú) toluol-etilacetát-eleggyel való mosás közben szűrjük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk. (Hozam: 68%) 7,01 g ily módon kapott 3,20-dioxo-6,7-epoxi-16a,17a-dihidroxi-21-fluor A4 -pregnén-16,17-acetonidot 700 ml kloroformban oldunk, majd jéggel való hűtés és keverés közben a telítettség eléréséig sósavat adunk az oldathoz és ezt követően 6 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána pedig keverés közben 1,2 liter telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, elkülönítjük, metilénkloriddal utánaextraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolos oldat alakjában 210 g alurníniumoxidon (H-es aktivitás) 9 liter toluollal történő utánmosás közben szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot metilénklorid-éterelegyből átkristályosítjuk ily módon a 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor- A4 ' 6 -pregnadién-16,17-acetonidot kapjuk. Op: 238-241°. (Hozam: 65%) 2. példa: 1,6 g 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4,6 -pregnadién-16,17-acetonid, 1,6 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon és 32 ml dioxán elegyét keverés közben 22 óra hosszat nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet azután leszivatjuk, toluollal és metilénkloriddal utánamossuk és ezt követően 2n nátriumhidroxiddal és vízzel többször mossuk. Az elegyet ezután szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot 50 g alumíniumoxidon (H-es aktivitás) 1,6 liter (4:1 arányú) toluol-etilacetát-eleggyel való utánmosás közben szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk és ily módon a 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a - dih i droxi-21 -fluor-A1 ' 4 ' 6 -pregnatrién-16,17-acetonidot kapjuk, amely 240,5-242°-on olvad. 3. példa: 10,14 g 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluorA4 -pregnén-16,17-ciklopentanoid és 300 ml 2n sósav elegyéhez dioxánban keverés közben 17°-on hozzáadunk 7,5 g 2,3-diklór-5,6-diciano- benzokinont 20 ml dioxánnal történő utánmosás közben. Ezt követően 30 perc elteltével az egészet leszivatjuk, utána pedig toluollal és metilénkloriddal utánamossuk. A szűrletet vizzel, 1%-os nátriumhidroxiddal és vizzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolos oldat alakjában 100 g Florisil-en szűrjük 3 5 liter (4:1 arányú) toluol-etilacetát-eleggyel történő utánmosás közben. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és ily módon a 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4,6-pregnadién-16,17-ciklopentanoidot kapjuk, amely metilénklorid-éter-10 elegyből való átkristályosítás után 209—214°-on olvad. (Hozam: 62%.) Az így kapott dién 350 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 5,9 g 86%-os m-klórperbenzoesavat. Az elegyet 24 15 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd toluollal hígítjuk, 2 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers 3,20-dioxo-6,7-epoxi-16a, 17a-dihidroxi-21 - fluor-A4 -pregnén-16,17-ciklo-20 pentanoidot 590 ml kloroformban oldjuk és jéghűtés közben a telítettség eléréséig sosavat viszünk be. A reakcióelegyet hat óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána metilénkloriddal hígítjuk, majd telített nátriumhidrogénkar-25 bonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves oldószert szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig 250 g Florisilen kromatografáljuk. A (49:1 arányú) toluol-etilacetát-eleggyel eluált frakciókból kapjuk a 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-flu-30 or-A4,6 -pregnadién-16,17-ciklopentanoidot, amely metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítva 233—234°-on olvad. (A két reaciólépés teljes hozama kb. 30%.) 4. példa: 1,6 g 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4,6 -pregnadién-16,17-acetonid és 54 ml 90%-os 40 hangyasav elegyét 22 óra hosszat egy 42°-os fürdőben állni hagyjuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk és vákuumban ismét bepároljuk. A maradékhoz 90 ml metanolból, 2,7 ml 60%-os 45 perklórsavból és 27 ml tetrahidrofuránból álló elegyet adunk. Az egészet ezután 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vízre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.- A 50 maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk és ily módon a 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4,6 -pregnadiént kapjuk, amelynek az olvadáspontja 212-214°. (Hozam: 80%.) Ecetsavanhidriddel piridinben végzett acetilezéssel a 55 megfelelő 16-acetátot kapjuk, mely metilénklorid — metanol-éter-oldószer - elegyből átkristályosítva 270,5-272 C°-on olvad. 60 5. példa: Az 1. példánál felhasznált kiinduló anyagot a következő képpen állítjuk elő: 45 g 3j3-hidroxi-20-oxo-21-fluorAs,16 -pregnadiént 65 és 48 g alumíniumizopropilátot feloldunk 1,5 liter 4
